简介：摘要回顾性分析2例表型不同的酪氨酸羟化酶缺乏症(THD)患儿的临床及基因突变资料。例1为重型婴儿帕金森症伴运动落后，婴儿期以全面发育落后起病，不伴肌张力障碍，症状具有波动性。例2为轻型多巴反应性肌张力不全，学龄期以进行性下肢肌张力障碍起病。基因检测发现2例患儿均携带酪氨酸羟化酶(TH)基因突变，例1为c．457C>T和c.698G>A复合杂合变异。例2为c.457C>T和c.1481C>T复合杂合变异。2例均对多巴丝肼治疗反应良好。提示对于波动性症状或波动性运动障碍的患儿，伴或不伴智力损害，均需考虑THD的可能，基因诊断尤为重要。

简介：摘要Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼在B细胞淋巴瘤治疗中获得了卓越的效果，但在临床上仍不能满足治疗需求。新型BTK抑制剂具有高度选择性和特异性，减少了脱靶效应。阿卡替尼联合其他药物疗法总有效率（ORR）超过90%，并且外周血和骨髓微小残留病（MRD）阴性率很高。对我国研制的新型的BTK抑制剂奥布替尼进行的多中心Ⅱ期研究结果显示，奥布替尼治疗复发难治慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤的ORR为88.5%，治疗套细胞淋巴瘤的ORR为82.5%。国际多中心对另一个新型BTK抑制剂泽布替尼进行研究的结果显示，泽布替尼在复发难治慢性淋巴细胞白血病患者中的ORR为95.9%，在有del（17p）初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中的ORR为92.2%。另外，非共价BTK抑制剂也崭露头角，有望克服BTK抑制剂耐药的问题。

简介：摘要酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的临床应用极大延长了慢性粒细胞白血病（CML）患者的生存期，然而长期药物治疗带来的药物不良反应、药物耐药性或不耐受及经济压力等问题使一部分患者无法坚持治疗。目前国外临床试验提示获得深度分子学反应的CML患者停药后可以维持无治疗缓解，文章对CML停用TKI的研究现状进行综述。

简介：摘要近年来，基于精准医疗概念的发展与推广，分子靶向治疗药物得以飞速发展，其中以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的应用最为广泛。随着相关研究的深入，人们发现，EGFR-TKI不仅可以用于治疗肿瘤性疾病，在一些非肿瘤性疾病中也存在一定应用前景。本文现对EGFR-TKI在常见肝病中的应用研究进展进行综述。

简介：摘要共抑制受体又称免疫检查点受体，在调节免疫应答、维持机体免疫稳态中发挥着重要的作用。以共抑制受体所在通路为治疗靶点的生物制剂已被研发并推广至临床应用。作为近年发现的新的共抑制受体之一，业有研究证实T细胞免疫球蛋白及免疫酪氨酸样抑制基序（TIGIT）的异常表达与肿瘤、感染等疾病的发生、发展密切相关。本综述拟对TIGIT的分子结构特点、作用机制及其在自身免疫病中的研究进展进行小结。

简介：摘要目的比较髓样细胞触发受体2(triggering receptor expressed on myeloid cell 2，TREM2)在不同月龄酪氨酸激酶结合蛋白(tyrosine kinase binding protein，TYROBP)基因敲除小鼠和野生型小鼠不同脑区的表达差异，探讨TREM2、TYROBP与早发型阿尔茨海默病(early onset Alzheimer's disease，EOAD)的关系。方法健康TYROBP基因敲除的小鼠根据基因测序结果分成3组：纯合型(TYROBP-/-)组、杂合型(TYROBP-/＋)组和野生型(wild type，WT)组，3组小鼠分别在2、4、6月龄各选10只，运用Western blot和RT-qPCR技术检测TREM2在前额叶、海马中的表达情况。结果(1)在前额叶中：Western blot和RT-qPCR共同显示，与各月龄WT组[2月龄：(0.993±0.048)，(1.654±0.033)；4月龄：(0.503±0.019)，(2.169±0.023)；6月龄：(0.600±0.036)，(1.468±0.057)]相比，TREM2蛋白和mRNA在2月龄TYROBP-/＋组[(0.746±0.062)，(1.137±0.067)]和TYROBP-/-组[(0.661±0.028)，(0.644±0.012)]的表达均降低，而在4月龄和6月龄TYROBP-/＋组[4月龄：(1.140±0.006)，(5.483±0.088)；6月龄：(0.827±0.043)，(3.020±0.082)]和TYROBP-/-组[4月龄：(1.071±0.010)，(3.012±0.150)；6月龄：(0.627±0.026)，(1.633±0.027)]的表达均升高，差异具有统计学意义(F＝12.946，134.445；725.318，289.202；12.172，202.791；均P<0.05)，且4月龄小鼠升高更明显。(2)在海马中：Western blot显示，与各月龄WT组[2月龄：(1.268±0.036)；4月龄：(0.813±0.010)；6月龄：(0.312±0.021)]相比，TREM2蛋白在2月龄TYROBP-/＋组[(0.804±0.034)]和TYROBP-/-组[(0.534±0.020)]的表达降低，而在4月龄和6月龄TYROBP-/＋组[(0.932±0.011)；(0.769±0.031)]和TYROBP-/-组[(0.910±0.014)；(0.609±0.018)]的表达均升高，差异具有统计学意义(F＝142.807，27.884，94.067；均P<0.05)，且4月龄小鼠升高更明显。结论TREM2在2月龄TYROBP基因敲除小鼠脑组织中表达降低，在4月龄和6月龄TYROBP基因敲除小鼠脑组织中表达升高，推测TREM2/TYROBP信号通路参与EOAD的病理过程并且在EOAD的不同病理阶段发挥着不同的作用。

简介：无

简介：摘要目的探讨使用雷帕霉素治疗无ABL突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药慢性粒细胞白血病（CML）的效果。方法采用流式细胞术检测江苏省人民医院收治的2例TKI耐药的CML患者CD33阳性细胞中p-mTOR和p-S6的阳性表达情况，并检测体外加用雷帕霉素后对p-mTOR和p-S6阳性表达的影响。结果体外加用雷帕霉素后能够抑制CD33阳性细胞中p-mTOR和p-S6阳性表达；口服雷帕霉素3个月后CD33阳性细胞中p-mTOR和p-S6阳性表达下降，且BCR-ABL融合基因拷贝数也同步降低。结论部分CML患者对TKI耐药可能与mTOR胞内信号途径活化有关。

简介：摘要第一代Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）伊布替尼的出现明显改善了慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的生存和预后，但其不良反应如出血、感染、心血管事件等限制了患者的长期使用。新一代BTKi具有更高的选择性和特异性，能明显减少患者不良反应发生。其中acalabrutinib在初治和复发难治CLL患者中的疗效和安全性已在Ⅲ期临床试验中被证实。我国自主研发的泽布替尼和奥布替尼也在临床前和Ⅰ、Ⅱ期研究中初步证明了其安全性和有效性，尚缺乏大型Ⅲ期临床试验数据。目前，更多的BTKi还处在研发阶段。未来CLL的治疗可能转变为各类药物联用达到微小残留病（MRD）阴性后停药或以MRD指导治疗等，而新一代BTKi的问世也将为这种联合治疗方案提供更好的选择。

简介：摘要目的探讨巨噬细胞Bruton酪氨酸激酶（Btk）基因特异性敲除对糖尿病小鼠肾脏损害的作用及机制。方法选用巨噬细胞Btk基因特异性敲除（Btk-/-）小鼠和C57BL/6N小鼠链脲菌素（STZ，50 mg/kg）造模成功后随机分为正常组、糖尿病组、Btk-/-组和Btk-/-糖尿病组。12周后测定小鼠一般指标，观察肾组织病理学改变，免疫荧光检测肾组织巨噬细胞标志物CD68表达，免疫组化检测足细胞标志物WT1和Nephrin的表达，Western印迹检测细胞外基质纤维连接蛋白（FN）、IV型胶原（IV-Col）及转化生长因子β1（TGF-β1），巨噬细胞激活标志物诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、磷酸化（p）-Btk，炎性因子白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路p-p38MAPK、p-JNK、p-ERK以及核因κB（NF-κB）通路p-p65、p-IκB蛋白水平变化；实时荧光定量PCR检测炎性因子IL-1β、TNF-α、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）mRNA表达。结果与糖尿病组相比，Btk-/-糖尿病组尿白蛋白明显减少，肾组织损伤明显减轻，肾脏巨噬细胞CD68表达明显减少，足细胞标志物WT1及Nephrin表达明显增加，细胞外基质FN、IV-Col及TGF-β1表达明显减少，炎性因子IL-1β、TNF-α及MCP-1表达明显降低，p-JNK、p-ERK、p-p38MAPK及p-p65、p-IκB表达明显下调（均P<0.05）。结论巨噬细胞Btk特异性敲除可能通过MAPK、NF-κB通路降低炎性因子的表达从而对糖尿病小鼠肾脏起到保护作用。

简介：摘要人表皮生长因子受体2(HER-2)相关酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是治疗HER-2阳性乳腺癌的靶向药物。拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼已在中国获批用于临床乳腺癌的治疗。TKI药物常见不良反应包括腹泻、药物性肝损伤、恶心、呕吐、皮肤毒性、心脏毒性和口腔黏膜炎等。中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会专家组总结了TKI药物常见不良反应的发生率和特征，评估了不良反应发生的症状和分级，参考国内外研究进展并结合临床经验制定了相应的预防和治疗措施，旨在为临床医师提供切实可行的管理策略，推进国内乳腺癌TKI不良反应的管理，提高患者的依从性和治疗疗效。

简介：摘要目的分析酪氨酸硫酸化转移酶1（TPST1）在前列腺癌（PCa）组织中的表达情况，并探讨其与前列腺癌患者临床病理特征和预后的关系。方法在肿瘤基因组图谱（TCGA）数据库收集499例前列腺癌患者，分析TPST1 mRNA与PCa患者临床病理特征及预后的关系；采用免疫组织化学SP法检测前列腺组织芯片（TMA）中TPST1蛋白的表达，并分析其与PCa患者临床病理特征的关系。结果TCGA数据库结果显示TPST1表达量与年龄具有显著相关性（P<0.05），与血清PSA、Gleason评分、临床T分期、淋巴结转移和远处转移相关性没有统计学意义（P>0.05）；免疫组化结果显示，PCa癌组织中TPST1蛋白的高表达率为78.0%（39/50），明显高于非前列腺癌组织的46.67%（14/30），差异有统计学意义（P<0.05）；TPST1的TMA分析结果显示，TPST1蛋白表达量与年龄、肿瘤分级、Gleason评分、临床T分期、淋巴结转移以及远处转移相关性没有统计学意义（P>0.05）；TCGA数据库样本的Kaplan-Meier生存分析结果显示TPST1 mRNA高表达组的无生化复发生存情况和无病生存情况差于低表达组，差异有统计学意义（P<0.05）；COX单因素和多因素分析结果显示，TPST1不是影响PCa患者生存预后的独立危险因素。结论TPST1在PCa癌组织中呈高表达，TPST1高表达提示预后差，但其与PCa患者临床分期、淋巴结转移无明显相关性，不是影响PCa患者生存预后的独立危险因素。

简介：摘要目的探讨非小细胞肺癌组织中的Yes相关蛋白1(YAP1)和Eph受体酪氨酸激酶A2(EphA2)在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中的表达水平，以及两者与非小细胞肺癌临床病理参数的关系。方法收集2015年1月至2019年10月广东医科大学附属医院治疗并经病理学确诊的98例NSCLC患者癌组织标本和对应癌旁组织标本，采用免疫组织化学法检测上述组织中YAP1和EphA2表达水平，并结合临床资料采用χ2检验进行比较。结果YAP1在NSCLC癌组织中的阳性表达率67.35%(66/98)，明显高于癌旁组织阳性表达率35.71%(35/98)，差异有统计学意义(t＝19.631，P<0.01)。EphA2在NSCLC组织中的阳性表达率72.45%(71/98)，明显高于癌旁组织阳性表达率34.69%(34/98)，差异有统计学意义(t＝28.082，P<0.01)。YAP1表达水平与NSCLC组织学分化程度、TNM分期、淋巴结转移明显相关(t＝10.382、6.753、5.315，P<0.05)；EphA2表达水平与NSCLC淋巴结转移、TNM分期明显相关(t＝5.017、6.607，P<0.05)。结论YAP1和EphA2在NSCLC癌组织中的阳性表达率明显升高，有助于判断NSCLC高侵袭性。

简介：无

简介：摘要目的探讨1例酪氨酸羟化酶缺乏症导致的小儿型帕金森伴运动延迟患儿家系的临床特点，并分析其基因变异情况。方法收集2018年6月就诊郑州大学附属儿童医院的1例酪氨酸羟化酶缺乏症患儿的临床特点，提取患儿及其家系成员外周血DNA，对患儿多巴反应性肌张力不良相关基因三磷酸鸟苷环水解酶1基因(guanosine triphosphate cyclohydrolase Ⅰ，GCH1)、酪氨酸羟化酶基因(tyrosine hydroxylase，TH)、墨蝶蛉还原酶基因(sepiapterin reductase，SPR)全部外显子进行深度测序，对变异位点进行分析并通过Sanger测序验证。结果该患儿7月11天，因"翻身不灵活、不会独坐"就诊。运动功能减退，动作延迟，肌张力稍低，肢体僵硬，头有抖动，轻微斜颈，智力发育稍微落后，自3个月大开始有肢体不自主抖动，持续约十几秒自行缓解，情绪激动时和睡前该动作较多。头颅MRI提示双侧额颞部蛛网膜下腔增宽，颞部增宽明显，被误诊为脑性瘫痪。基因变异分析发现其TH基因c.457C>T(p.R153X)无义变异和c.720C>G (p.I240M)错义变异，分别来源于其父亲和母亲，属于复合杂合变异，符合常染色体隐性遗传，其中c.457C>T(p.R153X)为国内外已报道致病变异，c.720C>G (p.I240M)未见报道。结论报告一例1岁以内发病的因酪氨酸羟化酶缺乏症引起的婴儿型帕金森伴运动迟，TH基因变异是导致酪氨酸羟化酶缺乏症的主要原因之一，本研究结果发现的c.720C>G (p.I240M)变异进一步丰富了TH基因的变异谱。

简介：摘要目的分析急性混合细胞白血病（MPAL）患者FLT3基因突变的发生率、突变特征及酪氨酸激酶抑制剂治疗的临床疗效。方法回顾性分析2015年6月至2018年2月就诊于河北燕达陆道培医院的48例MPAL患者临床资料，采用靶向扩增子高通量测序方法检测血液系统肿瘤中常见突变的58种基因，其中对FLT3基因检测内部串联重复（ITD）和点突变发生的热点区域第14、15和20号外显子。采用多重聚合酶链反应检测血液肿瘤中常见的35种融合基因。结果48例MPAL患者中FLT3突变7例，均为ITD突变。FLT3-ITD的中位插入片段长度为48 bp，1例患者同时携带2种不同长度的插入片段，中位变异等位基因频率（VAF）为40.5%（7.9%~84.7%）。FLT3突变阳性和阴性的初诊患者临床和遗传学特征差异均无统计学意义（均P>0.05）。7例FLT3突变阳性患者中4例伴随RUNX1突变。共4例FLT3-ITD阳性患者接受了索拉非尼或舒尼替尼联合化疗治疗，其中3例获得完全缓解。结论MPAL患者中FLT3突变以ITD突变为主。FLT3-ITD阳性的MPAL患者常伴随RUNX1突变，可获益于FLT3激酶抑制剂靶向治疗。

简介：【摘要】 : 硝基咪唑类有机化合物是一类具有硝基咪唑环结构的药物，包括甲硝唑、异丙硝唑、奥硝唑、塞可硝唑、二甲硝咪唑、替硝唑和洛硝哒唑等。硝基咪唑类药物有良好的抗菌作用，尤其对厌氧菌抗菌作用极强。本文介绍了一系列硝基咪唑类化合物，综述了其在抗病毒、抗菌、抗结核以及用于抗肿瘤增敏剂等方面的研究进展及应用，并展望了硝基咪唑类药物未来的发展趋势。

简介：摘要目的探讨酪氨酸激酶抑制剂(TKI)时代TKI联合化疗治疗儿童Ph阳性急性淋巴细胞白血病(Ph＋ALL)的分子学疗效及预后因素。方法回顾性分析2006年8月至2017年2月北京大学人民医院儿科收治的初诊Ph＋ALL患儿，选取自诱导化疗初期开始连续应用TKI联合化疗，后期未续贯移植治疗的30例患儿，分析患儿的临床和分子生物学特征及生存预后。结果30例患儿中男19例，女11例；中位年龄8岁(2～16岁)；完全缓解(CR)率为100.0%，其中1个疗程CR率为96.7%(29/30例)；30例患儿治疗前BCR/ABL mRNA均值为73.2%(0.12%～160.60%)，BCR/ABL mRNA水平随化疗疗程的增多而显著下降，并于化疗6个月达平台期(Z＝－1.922，P>0.05)；30例患儿中复发9例，中位复发时间7个月(3.7～58.8个月)，单因素分析显示年龄(P<0.05)、诱导化疗后微小残留病(MRD)水平(P<0.01)和化疗3个月时MRD水平(P<0.01)对复发的影响差异有统计学意义；30例患儿的总体中位随访时间为42.6个月(6.4～96.5个月)，3年总生存(OS)率和无事件生存(EFS)率分别为(78.6±7.8)%和(72.4±8.4)%；Cox多因素分析显示初诊白细胞计数≥34.0×109/L(OR＝11.955，95%CI：1.075～132.899，P<0.05)及化疗3个月MRD水平未达到主要分子学反应(MMR)(OR＝8.563，95%CI：1.254～58.478，P<0.05)是影响3年EFS率的独立危险因素。初诊白细胞计数≥34.0×109/L(OR＝14.327，95%CI：1.843～243.592，P<0.05)也是影响患儿3年OS率的独立危险因素。结论TKI可显著加深儿童Ph＋ALL分子学反应的深度。TKI时代，初诊白细胞计数≥34.0×109/L及化疗3个月MRD水平未达到MMR是影响儿童Ph＋ALL远期预后的独立危险因素。

简介：摘要：随着经济和科技水平的快速发展，由于农业的需要，复合肥料特别是硝基复合肥料是化肥品种发展的必然趋势。硝基复合肥是目前全球大力推广的高效、环保、新型肥料，欧美等发达国家已推广使用 30余年。硝基复合肥在中国的推广也不例外，受到国家产业政策层面的大力支持，例如国家出台的化肥结构调整和节水农业发展产业政策，大力支持硝基复合肥的发展。硝基复合肥在国家不断出台的各种产业政策鼓励支持下，受到国内各化肥生产企业的大力追捧，短短十年时间左右，硝基复合肥产能从无到有并快速发展到目前的 2000万吨 /年左右，业内人士分析我国有 7亿亩耕地适合施用硝基复合肥，年需求量约 3000万吨，特别是我国西部地区有着硝基复合肥的巨大潜在市场，硝基复合肥也特别适用于新疆、内蒙古等西部地区的干旱盐碱性土壤。

简介：摘要目的分析酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的慢性髓性白血病（CML）患者BCR-ABL激酶区突变状况、类型和影响因素。方法回顾性分析2001年6月至2019年9月就诊于北京大学人民医院并发生TKI耐药的CML患者的BCR-ABL激酶区突变状况。采用Sanger测序法检测BCR-ABL激酶区突变，二元Logistic回归模型进行多因素分析。结果共纳入804例CML患者，发生1 093例次TKI耐药，其中对伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼耐药分别为576（52.7%）、238（21.8%）、279（25.5%）例次。伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼耐药患者BCR-ABL突变检出率分别为50.5%、63.9%和57.3%，T315I突变检出率均最高，分别为12.3%、27.3%和34.1%。此外，检出率≥5%的突变类型在伊马替尼耐药患者中为Y253F/H（7.5%）和F359V/C/I（5.6%），在尼洛替尼耐药患者中为F359V/C/I（12.2%）、Y253F/H（11.8%）和E255K/V（10.5%），在达沙替尼耐药患者中为F317L/V/I/C（11.5%）和E255K/V（5.4%）。多因素分析显示，TKI减停用药史是影响BCR-ABL突变检出的共同因素，无TKI减停用药史患者突变检出率更高。此外，男性、年龄小、无共存疾病、诊断至服用当前TKI间隔较长、开始服用当前TKI时为进展期、继发耐药、耐药时处于进展期或血液学耐药与较高比例检出BCR-ABL突变相关。发生治疗失败至筛查BCR-ABL突变时间间隔、耐药时当前TKI和总TKI服用时间也与突变检出率相关。服用达沙替尼或尼洛替尼、继发耐药与检出T315I突变相关。结论CML患者发生TKI耐药时，半数以上的患者检测出BCR-ABL突变，其中T315I突变比例最高，人口学、疾病状态和TKI用药等临床特征与BCR-ABL突变的检出率和类型相关。