体外诊断试剂临床试验存在的问题与分析

体外诊断试剂临床试验存在的问题与分析

蔡丽桑

厦门为正生物科技股份有限公司  厦门市  361000

摘要：为了确保药物的安全性和有效性，对药物的安全性和有效性进行全面的评估，必须确保药物的有效性和有效性，而对药物进行监测是对药物的有效性和有效性进行检验的一种管理方法。文章通过对临床试验中出现的一些比较有代表性的问题，从临床试验的准备、伦理审查和临床试验的实施等几个角度进行了剖析，找出了这些问题存在的深层原因，从而为临床试验的规范化提供了一些对策。

关键词：体外诊断试剂；临床试验；监督检查

1体外诊断试剂临床试验检查关注点

1.1开展体外诊断试剂临床试验的医疗器械临床试验机构

从事体外诊断试剂的，必须满足《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》的要求，按照医疗器械管理的试剂临床试验应在二级甲等以上资质的医疗机构。此外，还可以在中心血站、非医疗机构如血液中心、设区的市级以上疾病预防控制机构、戒毒中心等进行，但必须满足备案管理办法中的有关规定。

1.2伦理方面

在体外诊断试剂的临床实验中，在进行伦理审核时，必须充分考量各种类型的实验所使用的样品给受试者带来的危险，以保证受试者（或其监护人）符合规定的知情同意书，并防止受试者承担不合理的实验风险。此外，由于一些体外诊断试剂临床试验的检测样品来自于医院检测的残留样品，因此，在对这一类项目进行审核的时候，伦理委员会是否应当对其进行签字，以及怎样才能得到它的知情同意，以及签字知情同意书的方式，都应当与有关的法律法规相一致。

1.3临床试验试剂和仪器管理

用于测试的体外诊断试剂、对照试剂、第三方试剂以及与之相配合使用的其它试剂和仪器、设备等，在运输、使用、储存等方面都要遵守有关规定。用于实验的EBR，应当提供EBR和EBR的原产地证明，EBR和EBR在EBR和附件中的EBR的环境下制造；试剂的名称、规格型号、批号或者序列号、生产日期等信息，试剂的接收、储存、分发、使用、回收及剩余的数量具体的处理情况等应该有相应的记录，试剂的运输和储存应该与说明书及方案的要求相一致。

1.4生物样本管理

在临床实验中，由于所使用的样品种类繁多，因此，对于各种样品的处理和贮存有很大的区别。样品的正确性与正确性，将会对药品的临床研究是否符合要求以及是否有效产生影响。①测试样品应当具有独特的可追溯性编码，并且能够追溯到单个被测试对象。②对样品的来源，编号，采集，处理，贮存，转移，使用，销毁等各个方面的记录应保持完好，并与标准相符。例如，在对心型脂肪酸结合蛋白测定试剂在临床试验过程中，应该对手册要求的样本类型、处理方式、样本收集过程中的注意事项、保存期限及保存条件，以及运输条件等进行重点研究。如果有血液标本，请说明所需的血液和抗凝药物。在进行冰冻/冰冻样品的测试时，需要先将其还原为室内温度，然后再进行冰冻或解冻的时间等。③标本盒上的标记必须保证不泄漏标本的个人信息和标本类型，并且容易辨认和独特性。④对样品处理过程中出现的各种不正常现象进行及时的评估，处理，并做好记录。⑤如果样品是在我单位以外的其他地方做的，则样品必须由专门的冷藏物流公司来完成。在运送过程中，要求有一个实时的温度监测装置。应该保留样品从什么时候开始运送，什么时候抵达化验室，什么时候收到样品，什么时候送到化验室。

1.5记录管理

考虑到体外诊断试剂临床试验的特征，需要对与其相匹配的、使用电子记录的电脑化系统进行用户管理、角色管理和权限管理，让不同的人或角色拥有独特的登陆权限。要确保所收集的电子数据能够进行溯源，要具备健全的权限管理、稽查轨迹和仪器日记，以便能够对记录的创建者、创建时间、修改者、修改时间以及修改情况进行追溯。实验室应当确定保管时间，并对书面的纪录实行有效的控制，对表单实行有效的版本控制。纪录变更应保留原始资料，并标明变更人的姓名，日期及原因。

1.6生物样本分析条件与合规性

在进行体外诊断制剂的临床试验时，应该将生物样品分析的流程作为一个重点，具体内容有：检验科室的资质、条件，生物样品分析的实施过程，生物样品分析的过程记录，以及对结果判断及复测的流程。①对于从事生化样品检测工作的检验科，应当具备相关的实验室资格证书、健全的组织结构、完善的品质系统档案、科学的职能分区，避免发生交叉感染。实验室应有相应的设备和软件，用于取样，离心，检验和有关的资料处理，并有可追溯的原始纪录。此外，检测间应有对环境温、湿度进行监控的仪器，并保留温、湿度的纪录。在生物样品、实验用体外诊断试剂等的存储冰箱中，应该安装有温度监测和报警系统，并将其存储在冰箱中的温度记录及报警后的处理记录进行保留。此外，还应该对温湿度监测和报警系统进行定期的维修和校正，保证有专门人员对试验设施设备进行质量控制检查。检查间应有健全的电力供应体系和停电时的紧急情况处理计划。②用于临床实验的仪器应当为适合实验的药物种类，有专门的人员负责对实验的仪器进行操作、调试、使用、校准、维护和维修的完整记载。在使用于临床实验的设备中，必须保存设备的安装、运行和性能检验的记录。定期对与测试结果有关系的仪表进行校准和检定，做好相应的记录。③将测试用药、生化样品按有效期保存，标识内容必须齐全、清楚，符合《临床实验规程》要求。保留的数量必须与接收的数量，检验的数量和转运的数量相符。④根据规范的工作流程或实验方案，对生物样品进行再检测的原因及所需报告数值的选取。应将测试样本的初值，再分析的原因，重复次数，再分析的结果，最后可接受值，并应与所提交的信息相符合。⑤委托检查，如果临床实验对特殊的仪器、仪器及环境有要求，而临床实验单位又没有相应的检查能力，可以将这一项检查委托到具有相应检查资格的实验室进行。委托方应保存委托方法学的证明文件，对照方法的质量控制数据，以及委托方的质量控制数据。

2体外诊断试剂临床试验存在问题举例

为了使医疗设备的临床试验流程更加标准化，对体外诊断制剂临床试验中出现的问题有更多的认识，在2022年1-12月，我们对6家体外诊断制剂类生产公司的7个项目进行了一次对其进行的监管，一共查出了36个不符合项，没有发现任何的真伪问题。主要涉及到临床试验的环境和合规性，临床试验的准备工作，临床试验资料的处理等方面。

2.1临床试验条件与合规性方面存在的问题

缺乏适合于化学制剂的仪器的操作纪录或不完善的操作纪录。审核单上审核的文档名字与真正审核的文档名字不符，等等。

2.2临床试验部分存在的问题

没有以此为依据，来制定各个过程的标准操作细则，或者是所制定的标准操作细则不具备可操作性，也没有按照方案的规定，向患者提供关于预试验的有关记录，一些研究人员没有参加过临床试验方案及标准操作细则的培训，参与临床试验的研究人员也没有被批准有关的责任，当定性检测的考核试剂与对比试剂的检测结果不一致时，操作者也没有按照试验方案的要求，进行复测。

2.3试验数据管理方面存在的问题

患者筛查纳入表格中没有说明筛查不成功的原因；没有按照文档中的要求，对评价用的和参照用的试剂进行单独的测试，并且对测试的结果进行单独的记录等等。

2.4试验用体外诊断试剂管理方面存在的问题

试剂管理的纪录不够完善，比如没有提供测试用试剂的入库纪录，没有在运输纪录中出现交货人、到货状态等信息缺失，心型脂肪酸结合蛋白测定试剂的试剂使用纪录中没有对定标及质控所需要的试剂的使用进行记载，并且没有校准品和质控品试剂交接纪录等。

2.5临床试验用样本管理方面存在的问题

该地点没有对样品进行破坏的记录。目前，我国在样品的保藏工作中存在着样品种类和冷冻解冻时间等方面的缺陷。临床实验标本的保管不规范，等等。

3原因分析

3.1申办方角度

对于申办者而言，一些体外诊断试剂公司并没有足够的关注临床试验，也没有足够的临床试验监查人员，或者没有与临床试验进行配合的专门的第三方机构。他们还不清楚临床试验的有关法律，也不清楚临床试验的流程，因此没有足够的监督能力，他们不能发现临床试验中存在的问题，只把注意力集中在完成临床试验进度上，而忽视、轻视临床试验水平。由于多方面的因素，这些公司的临床研究存在着很多问题，其中最大的问题就是研究的标准问题。

3.2临床试验机构角度

在临床试验机构方面，一方面，当前的临床试验机构中，有许多并没有设立或指定了医疗设备/体外诊断制剂临床试验组织管理专职部门，它们与药物临床试验机构属于同一个部门，而且大多数并没有构建起医疗设备/体外诊断制剂临床试验文件体系，而是与药物临床试验共享一套体系文件，其中一些文件并不适合于体外诊断制剂临床试验的特殊性。在临床实验中，没有将临床实验的相关规定、规范、流程等与本部门其他药品专业小组共享，没有形成单独的实验室实验管理档案；即使是ICU专科团队的SOP，其内容也与科研单位SOP基本相同，缺乏ICU专科团队的专业性。另外，一些医院没有给予足够的关注，没有专门的医院和医院的管理人员；没有对本所及各专业小组的成员进行系统的训练，或者训练只是一个走过场，没有发挥出应有的引导功能。

3.3研究者角度

在研究人员方面，一方面，由于研究人员的临床诊治工作十分忙碌，他们很难腾出足够的时间和精力来关注体外诊断制剂的临床试验，因此他们的参与临床试验的热情也比较低。另外，部分科研人员由于不了解相关的法律，对其工作的正确性和严谨性缺乏足够的了解。

4提高IVD临床试验质量的措施

4.1强化质量管理理念，提高伦理审查质量

道德理事会作为道德审核的组织，其主要任务是维护受试者的合法权益，维护受试者的尊严，并推动生物医学科研的规范化进行。道德评审的质量评估系统主要有两个部分：第一部分是道德评审是否符合法律、法规、国际公认的准则、管理制度以及标准操作规程；二是道德检讨工作的不断完善。为确保道德审核工作的顺利和高品质，我们提出：道德审核的主要内容包括：道德审核委员要做好会议前期的准备工作，对审核材料要有足够的了解；保证道德评审程序的公开、透明和公平；道德评审委员会应当在严格的科学的基础上，作出道德评审决议，并作出相应的结论及说明。与此同时，还应该注重在道德委员会的管理性工作层次上的素质的提高，具体内容有：构建一个合适的道德委员会的管理体系，以及一个完备的道德审核SOP，并不断地对科研人员和道德委员进行训练，以增强所有人对道德审核工作的意识；对道德规范委员的资格条件、专业背景、培训经历和年度考核等作了明确规定；正式评审应确保数据的正确性与完整性，并向研究人员提供及时全面的意见；参与道德检讨会议，将发现的问题做好笔记，以不断提高经营品质。

4.2强化申办者、临床试验机构、研究者三方责任

主办单位应将IVD的临床研究工作作为其自身的一项重要内容。对临床机构的选择，主要研究者的选择，要做好调查，确定他们的资格和身体状况，以满足计划的需要。应该以风险管理的思想为基础，对临床试验进行监督，并将监督的重心集中到临床试验的最关键环节和最关键的环节上，从而保护受试者的合法权益，确保数据的科学性和准确性。临床试验组织应该对临床试验的品质给予足够的关注，并在两个层面上对其进行辨识，从而对其品质进行完善，第一个层面是临床试验环节，例如：临床样本的采集、试验所用的IVD、试验方案的制定、数据的收集过程、知情同意的过程等。二是制度层面，包括标准作业规程，信息化系统，人员，设备，设备等。如：为了保证所筛查到的样品符合规程要求，资料完整，可追溯性，需要把收集到的样品列入质量控制体系，制订标准操作规程，对科研人员进行主题训练；为了有效地防范人力资源管理中出现的问题，可以通过对科研负责人的专业能力和工作精力的考核，以及对科研负责人的奖励和惩罚等方式来进行。研究人员应该与申办者一起制订试验方案，并在试验执行的整个过程中严格遵守该方案，同时还要强化对IVD临床试验监管法规、方案、SOP、IVD产品等方面的学习，强化与伦理委员会、申办者的交流，对临床试验研究的工作进行合理的安排和安排，提升对临床试验的质量管理的认识，保证所有的记录和操作都是真实和可追溯的。

4.3加强数据管理

资料管理主要是透过建立健全的资料管理计划，规范的作业作业流程，以及执行的品质管理，以保证资料的全面性、真确性、准确性及有效性。从监督的角度来看，应该对现行的法律和技术文档进行改进，推动整个信息收集和处理过程中的电子信息，并对相关人员的资质、信息系统、质量保证、安全等进行规范；培训资料审核人员，提高审核频率，对不符合规定的项目给予警告和撤销审核；运用网络技术对临床试验进行监管，将临床试验的相关信息与数据进行公示，实现流程有痕迹可寻，并受到社会的监督。在医疗单位的层次上，应该把资料管理的时限缩短到研究的设计期，并对已有资料管理人员进行训练，同时也要对研究人员进行训练与督导。对于主办单位来说，要加强监督人员的资料审计责任，加强对电子资料的存取权的控制，确保资料输入与加工的“盲目性”。

5结论

临床研究资料是评审的主要依据。为了确保临床资料的品质，必须加强资料的处理，资料的品质对资料的正确性、全面性、精确性和可信性有很大的影响。对临床研究资料进行监管，主要是对研究资料的真实性和合法性进行审查。怎样才能改善临床实验的品质，取得更高层次的科研资料？临床试验的申办者、研究者和临床机构要对临床试验前期的准备工作有足够的了解，要严格遵守方案的原则，要对质量进行控制，要严格遵守《医学仪器临床试验质量管理规范》的规定，做到每个人都有自己的责任。《医疗器械临床试验质量管理规范》修订后，我国将进一步加大对IVD临床试验的管理力度，为推动IVD临床试验走向规范化，必须加大对申办方、科研人员、代理机构等管理人员的培养与管理力度，提升他们的质量观念，并根据药品技术审查工作及风险监控需求，构建相应的监管与检验机制，以推动IVD临床试验朝着标准化的发展。在此基础上，本文提出了一种新的研究思路和方法。

参考文献

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