纤维蛋白原监测及其临床应用的研究进展

纤维蛋白原监测及其临床应用的研究进展

颜娅钱科

颜娅钱科（第三军医大学大坪医院麻醉科重庆400042）

【摘要】纤维蛋白原是重要的凝血因子，其临床监测方法多样。纤维蛋白原的准确测定在凝血病、心脑血管疾病、肝病、恶性肿瘤等多种疾病的诊断、治疗方面起着重要的作用。

【关键词】纤维蛋白原测定方法临床应用

【中图分类号】R44【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）03-0030-02

纤维蛋白原(Fibrinogen，FBG)是临床常用监测项目,在止血过程中具有重要作用,是临床手术病人不可缺的监测项目。FBG的准确测定对疾病的诊断、治疗、愈后有着重要意义，本文对纤维蛋白原的监测及临床应用的研究进展进行综述。

1纤维蛋白原的结构

FBG是一种糖蛋白，分子量为340kd，由肝细胞合成并分泌。其结构为相同的组分(Aα，Ββ，γ)两个组成六聚体，链间以二硫键相连[1]。Aα、Ββ、γ三条多肽链分别由610个、461个和411个氨基酸残基组成，在肝脏由独立的多核糖体合成其前体蛋白，在粗面内质网内将信号肽切除、疏水反应及二硫键形成等加工后，折叠、装配成成熟的二聚体分子，最后经糖基化、部分磷酸化分泌到胞外[2]。

2纤维蛋白原的功能

FBG主要是作为凝血因子Ⅰ而直接参与凝血过程。在凝血共同途径中，凝血酶使FBG分解，脱出两条Aα链，两条Bβ链，暴露纤维蛋白单体的聚合部位，通过非共价结合，形成了不稳定的可溶性纤维蛋白单体。在活化的凝血因子ⅩⅢ及Ca2+的作用下，纤维蛋白单体互相交联，生成稳定的可溶性纤维蛋白，并将血液的有形成分包绕其中，形成牢固的血栓。

3纤维蛋白原的监测方法

FBG定量测定是临床上广泛应用的一项试验,文献中报道过和7正在临床应用的方法很多,各种方法各有一定的长处和不足。血浆FBG的测定方法主要分为三大类：物理化学法、免疫法、功能法。

3.1物理化学测定法

物理化学方法是根据蛋白质的理化特性而建立的,这种方法特异性差,影响因素多。如热浊度法和亚硫酸钠盐析法,血浆中其它蛋白质影响其测定,所得结果往往偏高。

3.2免疫学测定法

这类方法是将纯FBG作为抗原免疫动物,制成多克隆或单克隆抗体,然后用其致敏胶乳或以被动或反向血凝、免疫比浊、单向免疫扩散、火箭电泳、放射免疫及ELISA等技术测定FBG。在FBG降解产物浓度>800μg/ml时,抗体不会与其反应,因此免疫法不受FBG降解产物、肝素、EDTA或草酸盐等的干扰,特别适用于检测FBG蛋白水解状态(如溶栓治疗)的患者。由于血浆中存在大量无功能的FBG,用功能法测定时结果明显偏低,而用免疫法或物理化学法测定,结果多正常。

3.3功能测定法

此法又称为可凝固蛋白法，即将FBG作为可凝固蛋白来测定。根据加入凝血酶形成纤维蛋白凝块后的检测手段不同,又可分为重量测定法、酚试剂比色法、紫外光度法、测氮法、浊度法和凝血酶凝固时间法（即Vonclauss法）等。

目前国外最常用的是Vonclauss法，美国1975年使用率已占94%，为美国临床实验室标准委员会(NCCLS)推荐的方法,这几年在国内应用也增多。此法影响因素小,线性范围广,精确性高。Vonclauss法是在稀释的血浆中加入足量的凝血酶,使FBG转变为纤维蛋白,测定凝固时间,凝固时间的长短与血浆中的FBG含量呈反比。

此外临床上还常用一种经济、简单、快速的方法，采用全自动血凝仪行PT採der法（PT演算法）测定纤维蛋白的功能。PTder法原理是当凝血酶原时间(PT)反应完成时,全部的FBG转变为纤维蛋白,此时纤维蛋白产生的浊度与FBG的含量呈正比,利用浊度的变化测定FBG的含量。PT採der法操作简单,不需另加试剂,直接由PT测定值导出,不需要另行单独测定。

许多文献研究显示FBG含量在正常参考范围时PT採der法与Vonclauss法有较好的相关性,但标本脂浊、黄疸、溶血等因素会影响PT採der法测定,使结果偏高,并在异常范围时准确度差[3]。当FBG含量<1.5g／L或>4.5g／L时．两者具有显著性差异，相关性较1.5～4.5时差。因此，在用演算法得到FBG含量后．当FBG含量<1.5g／L或者>4.5g／L时，建议用C1auss法重新测定FBG含量．用Clauss法测定的含量作为FBG的含量[4]。

近几年，在国外首先采用了血栓弹性描计仪（Thrombelastograph，TEG）来监测功能性纤维蛋白原，原理是在血样本中加入血小板抑制剂，通过TEG软件计算，所测得的MA值（血凝块强度）即为排除血小板作用后，精确计算纤维蛋白原所产生的MA值。

有研究证实在小孩，特别是小于12个月的小儿，不是所有的纤维蛋白原都是功能性的[5]，在成人也可能因为遗传性变型致异常纤维蛋白原血症，因此不能仅凭纤维蛋白原数量来评价凝血功能。总之,所有血浆FBG测定方法中,功能法的精密度、准确度、与参考方法的相关性最好，最能直接反应FBG的凝血功能。

4纤维蛋白原的临床应用

4.1纤维蛋白原与血管性疾病

作为凝血因子,FBG是决定血小板聚集性和血浆及全血黏度的主要因素,可促进血栓形成。李林文[6]等研究通过检测短暂性脑缺血发作(TIA)患者及TIA后新近发生脑梗死患者分子生物标记之一的FBG,发现FBG与TIA后脑梗死的发生具有相关性,其研究结果与王为强[7]等报道一致，血浆FBG增高是缺血性心脑血管疾病发生和发展的一项独立危险因素。近期的国内外研究均显示,急性缺血性脑血管病早期血浆FBG增高提示预后不良,而积极的降纤治疗能减轻低神经功能缺损程度,从而改善预后［8，9］。当FBG浓度>3.15g/L时,发生缺血性脑卒中的风险增加,应给予药物干预[10]。FBG水平升高可作为TIA近期卒中风险的预测指标之一。王贵荣等[11]研究结果表明，冠心病患者FBG水平高于非冠心病组，多支病变组明显高于单支病变组，提示FBG水平越高，冠状动脉病变范围越广。FBG水平与冠状动脉狭窄程度成正相关，提示FBG参与了动脉粥样硬化的发生，FBG的水平越高，冠状动脉的病变程度越严重。曲哲[12]等通过对冠心病患者3个月的随访发现FBG高者，心血管事件发生率高，血浆FBG参与冠状动脉硬化的发生、发展，FBG含量升高预示着动脉粥样硬化斑块的进展、破裂和栓塞，对冠心病患者心血管事件的发生有预测价值。

4.2纤维蛋白原与肿瘤

研究发现恶性肿瘤患者的血液处于高凝状态[13，14]，其发生、发展、转移、复发和预后均与FBG有关，因此检测患者的FBG具有重要意义。对于恶性肿瘤患者FBG水平升高的机制目前临床尚无定论，有学者认为在恶性肿瘤细胞进入血液循环后，与细胞、血小板发生相互作用，在作用中释放的活性物质可激活血小板活性，其中的α颗粒具有抑制纤维蛋白原降解的作用，从而使FBG水平升高[15]。刘宏明[16]等人的研究显示恶性肿瘤患者的FBG水平明显高于良性肿瘤患者和正常人；在恶性肿瘤患者中，发生转移患者的FBG水平明显高于未发生转移的患者，说明FBG水平与转移有一定的关系；肿瘤患者经过治疗后病情得到改善者FBG水平明显低于未改善者，说明经过合理选择治疗方案，通过有效的措施降低FBG水平，是治疗恶性肿瘤的关键和重要环节，同时也可作为其预后的重要指标之一。

4.3纤维蛋白原与糖尿病

2型糖尿病患者由于一系列代谢紊乱,易致血栓或广泛的微血栓形成,同时也激活机体凝血机制和纤溶改变,导致高凝状态。糖尿病患者中FBG是糖尿病血浆高凝状态形成的重要原因,在2型糖尿病患者中,血浆FBG浓度增加[17]。国内许多研究者分析2型糖尿病患者FBG水平，均得出一致结论，糖尿病组纤维蛋白原水平浓度明显高于正常对照组。在糖尿病并发症的形成过程中,凝血因子Ⅰ(FBG)的水平高低,直接影响微血管及大血管的病变,2型糖尿病患者中,毛细血管渗出物增多可进一步导致暴露于组织的FBG增多,发生凝血后则纤维蛋白沉积增多,糖尿病存在胰岛素抵抗与纤溶活性的相关性非常强,对2型糖尿病患者进行FBG的监测,可以及时为临床医生提供疾病进展阶段进行抗凝治疗的依据,同时还可以监测2型糖尿病病人应用降糖药物改善凝血活性的情况,以及降低微血管病变带来的危险因素[18]。

因此，FBG在对糖尿病及其并发症治疗中具有重要的价值，可以作为一个动态指标监测糖尿病的发展过程。

4.4纤维蛋白原与肝脏疾病

FBG是由肝细胞和巨核细胞合成、分泌的一种多功能血浆球蛋白,存在于人体血浆中,约占血浆蛋白总量的2%～3%,健康人血浆中浓度为2.0～4.0g/L。当肝脏严重受损,使肝脏合成FBG功能发生障碍,则血浆中FBG浓度降低，其含量降低是凝血功能障碍较敏感的指标，也是预后严重的标志。有文献报道慢性肝炎、代偿期肝硬化时FBG水平基本在正常范围内，而肝衰竭及终末期肝硬化时FBG水平明显下降，反映肝脏合成FBG减少，同时血管内凝血消耗与清除增加导致FBG下降[19,20]。张敏娜[21]等对乙型肝炎相关性肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）患者采用巴塞罗那分期（Barcelonacliniclivercancerstagingclassification，BCLC）标准进行分期，早期HCC患者FBG多数在正常范围，提示FBG对HCC没有早期诊断价值。中期HCC患者FBG均值明显升高，与肿瘤体积增大、活性增加有关，尤以进展期HCC患者FBG升高更为显著，主要考虑除与肿瘤体积增大、活性增加有关外，更为主要的是与HCC的血管侵犯和远处转移有关，表明FBG水平与HCC的形成、发展、恶化、转移呈正相关。

4.5其他

FBG同时又是一种急性时相反应蛋白，其增加往往是机体的一种非特异性反应,也是血浆黏度增高的主要因子,更是血栓病的主要基质,能增强红细胞和血小板聚集性,提高全血黏度,使血液处于高凝和高黏状态,影响组织血液灌注,促使血栓形成。当严重的创伤性骨折、急性感染和外科大手术时,肝脏应激合成大量FBG进入血液中,使血中FBG增高。姜正华[22]等研究发现，慢性阻塞性肺疾病患者血浆中FBG水平异常增高，造成血液高凝状态和肺小动脉血栓的形成，进而加重病情的发展。因此在治疗过程中适当降低FBG的水平对控制病情是有益的。

参考文献

[1]DugaS,AsseltaR,SantagostinoE,etal.Missensemutationsinthehumanbetafibrinogengenecausecongenitalafibrinogenemiabyimpairingfibrinogensecretion[J].Blood,2000,95(4):1336.

[2]邹俊辉.纤维蛋白原与慢性阻塞性肺疾病[J].江西医药，2009，44（10）：1018-1020.

[3]苏加云.纤维蛋白原测定方法的探讨及临床应用[J].检验医学与临床,2008,5(23):1438-1439.

[4]翟燕红.PT-演算法与Clauss法测定血浆纤维蛋白原的比较分析[J].北京医学，2009,31（5）：308.

[5]MillerBE,TosoneSR,GuzzettaNA,etal.Fibrinogeninchildrenundergoingcardiacsurgery:isiteffective?[J].AnesthAnalg,2004,99:1341-1346.

[6]李林文,胡屹伟.短暂性脑缺血发作后脑梗死患者血浆纤维蛋白原水平的变化及意义[J].中华临床医师杂志，2011,5（2）:532-534.

[7]王为强,任明山,杨毅.应用ABCD2评分法和纤维蛋白原预测TIA后短期卒中风险[J].卒中与神经疾病杂志,2009,16(2):98-101.

[8]delZoppoGJ,LevyDE,WasiewskiWW,etal.Hyperfibrino-genemiaandfunctionaloutcomefromacuteischemicstroke[J].Stroke,2009,40(5):1687-1691.

[9]ZhouZM,YangS,YueXY,etal.Influencingfactorsforcerebralmicrobleedsinpatientswithacuteischemicstroke[J].ZhonghuaYiXueZaZhi,2010,90(7):451-453.

[10]TurajW,SlowikA,DziedzicT,etal.Increasedplasmafibrinogenpredictsone-yearmortalityinpatientswithacuteischemicstrock[J].JNeurolSci,2006,246(1/2):1319.

[11]贵荣，李双．李跃香，等．血纤维蛋白原与冠状动脉病变的关系[J]．海南医学，2007.18(4):10—11.

[12]曲哲，葛华.C-反应蛋白及纤维蛋白原水平对心绞痛患者的预后价值[J].2011,27（1）:73-74.

[13]TakeuchiH，IkeuchiS，KitagawaY，etal.Pretreatmentplasmafibrinogenlevelcorrelateswithtumorprogressionandmetastasisinpatientswithsquamouscellcarcinomaoftheesophagus[J].JGastroenterolHepatol，2007，22(12):2222-2227.

[14]MaY，QianY，LvW.Thecorrelationbetweenplasmafibrinogenlevelsandtheclinicalfeaturesofpatientswithovariancarcinoma[J].JIntMedRes，2007，35(5):678-684.

[15]侯小明,元淑巧,赵达.恶性肿瘤患者血浆纤维蛋白原含量的临床意义[J].卫生职业教育,2009,27(11):147-148.

[16]刘宏明,陈春玲,舒洋,等.恶性肿瘤患者血浆纤维蛋白原检测的价值[J].中国医药指南，2011,9（12）:24-25.

[17]刘丽,刘敏涓.2型糖尿病血管病变患者C反应蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体检测的意义[J].血栓与止血学,2007,13(2):60-61.

[18]邱晓青，毛艳军.2型糖尿病患者微血管病变中纤维蛋白原水平分析[J].中国社区医师(医学专业),2010,(13):150.

[19]李媛媛.肝硬化患者凝血指标的变化及其临床意义[J].检验医学与临床，2008，5(20):1253-1254.

[20]叶锦俊.重型肝炎患者血浆D-二聚体和纤维蛋白原检测结果分析[J].检验医学与临床，2008，5(21):1317-1330.

[21]张敏娜，苏淑慧，吴煜，等.纤维蛋白原在HBV相关性肝细胞癌中的临床意义[J].传染病信息,2009，22（2）:86-88.

[22]姜正华，吕元文．朱慕云，等．慢性阻塞性肺疾病患者血气分析与血浆纤维蛋白原的相关性研究[J]．实用诊断与治疗杂志，2006，20(1)：13-14.