简介：摘要目的分析1例Mowat-Wilson综合征轻症患儿的临床表型和基因变异，明确其致病原因，为临床诊断提供依据。方法应用全外显子测序及Sanger测序对基因变异进行分析。结果测序结果显示患儿ZEB2基因第8个外显子存在c.2609C>G(p.Ser870X)杂合无义变异，嵌合比率为30%，患儿父母均未检测到该变异，且为未报道过的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，ZEB2基因c.2609C>G(p.Ser870X)变异评级为致病变异(PVS1+PS1+PS2+PM2)。结论ZEB2基因c.2609C>G(p.Ser870X)变异可能为患儿的致病原因，变异的嵌合现象可能是导致患儿症状较轻的原因之一。

简介：无

简介：摘要目的对1个遗传性多发性骨软骨瘤家系进行基因变异检测，明确其可能的致病原因。方法提取先证者及其家系成员的外周血基因组DNA，用二代测序技术(next generation sequencing，NGS)筛查先证者EXT1/EXT2编码区及邻近内含子序列，对疑似致病变异进行先证者及家系成员Sanger测序和酶切验证。结果NGS检测结果显示先证者EXT1基因第10外显子存在c.1911C>A杂合无义变异，Sanger测序验证家系中先证者及父亲均检测到该变异，而先证者三姐及对照均未携带该变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，判定EXT1基因c.1911C>A变异为致病性变异(PVS1+PM2+PP1)。结论EXT1基因的c.1911C>A可能是该家系的致病原因，该变异的检出拓展了遗传性多发性骨软骨瘤的基因变异谱。

简介：

简介：【摘要】本文以飞机蒙皮类零件生产模式为研究对象，通过分析工艺流程特点和生产组织难点，建立飞机蒙皮类零件生产模型，引入基于遗传算法的生产任务规划方法，对某单元一周的重点任务进行规划，最终以较低的任务时间，充分调动生产资源，完成了全部生产任务，消除了生产过程中的资源浪费，应用后改进效果明显。

简介：摘要目的探讨激素性股骨头坏死（osteonecrosis of femoral head，ONFH）的临床与遗传风险因素。方法建立首次使用高剂量糖皮质激素患者的前瞻性队列，纳入2015年7月至2018年1月首次接受高剂量糖皮质激素治疗的患者。患者入组前均未接受过糖皮质激素治疗，计划入组后接受等效泼尼松剂量≥30 mg/d，持续≥3周；或冲击治疗≥200 mg/d，持续≥3 d的糖皮质激素治疗。治疗前采集血液样本，行骨代谢、脂代谢指标检测；入组后第1、3、6、12和24个月行髋部MR检查，判断是否发生ONFH。研究终点为诊断ONFH，对未发生ONFH的患者随访至少2年，采用Lasso回归模型评估激素性ONFH发病的风险因素。采用1∶1匹配方法建立巢式病例对照子队列A（12例），采用全外显子组测序检测患者全血样本，筛选差异性和功能性单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）/插入缺失（insertion-deletion，InDel）位点。回顾性招募诊断为激素性ONFH的患者及符合上述激素剂量要求但随访2年以上未发生ONFH的患者组成子队列B（50例），采集全血样本并使用Sanger测序技术分别对候选SNP/InDels进行外部验证。结果入组96例，其中88例完成随访，8例（9.1%）在随访期内被确诊为激素性ONFH，开始激素治疗至确诊的时间为53.00（34.00，133.50） d。ONFH与非ONFH组患者年龄、性别和体质指数的组间差异无统计学意义；激素性ONFH组治疗首月激素剂量[32.74（29.55，47.05） mg/kg]较非ONFH组[24.00（21.10，29.45） mg/kg]更高（Z=-2.410，P=0.016），但接受冲击治疗患者比例（分别为37.5%和10.0%）的组间差异无统计学意义（矫正χ2=2.829，P=0.093）；激素性ONFH组载脂蛋白B/载脂蛋白A1（apolipoprotein B/ apolipoprotein A1，ApoB/ApoA1）比值0.95（0.80，1.50）较非ONFH组0.70（0.60，0.80）更高（Z=-2.875，P<0.001）。Lasso回归模型结果提示，较高的ApoB/ApoA1比值、较低的血清Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-c-terminal telopeptide，β-CTX）及较高的首月激素剂量是激素性ONFH发生的三大风险因素，模型内部验证准确性为0.982。通过对子队列A进行全外显子测序发现7个差异SNP/InDels位点，在子队列B中进行验证证实携带COLEC12突变（rs2305027，G1816A）是激素性ONFH的风险因素（OR=6.00，95%CI：1.17，30.73）。结论较高的首月激素剂量、治疗前低血清β-CTX水平、高ApoB/ApoA1比例、携带COLEC12突变（rs2305027，G1816A）可增加激素性ONFH的发生风险。

简介：摘要目的探讨X染色体长臂异常女性不孕患者的临床和遗传学效应。方法对7例X染色体长臂异常女性不孕患者进行常规外周血淋巴细胞培养及制备，G显带技术进行染色体核型分析，并对其中3例患者行基于高通量测序的低深度全基因组测序(copy number variation sequencing，CNV-seq)以明确其断裂位点。结果7例X染色体长臂异常女性患者，X染色体长臂缺失6例，X染色体长臂重复1例。在6例长臂缺失患者中，2例del(X)(q24)临床表现分别为完全性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency，POI)和隐匿性POI，1例del(X)(q26.2q28)临床表现为完全性POI，其余3例均无POI临床表现并分别携带del(X)(q24q27)、del(X)(q22)和del(X)(q26.3q27.3)。在1例长臂重复患者中存在trp(X)(q28q13)，临床表现为隐匿性POI。结论X染色体长臂异常与POI密切相关，但其所导致的个体临床表型多样，可能取决于所涉及的染色体区域位置、大小、所含基因、变异类型以及X染色体失活状态。对于此类患者应及早进行细胞和分子遗传学分析，对确定其病因及治疗策略具有重要意义。

简介：摘要目的探讨GAMT基因变异所致的肌酸缺乏综合征(creatine deficiency syndromes, CDS)患儿的临床表现及遗传学的特点。方法应用全外显组测序技术(whole exome sequencing, WES)对患儿进行全外显子水平变异分析，Sanger测序法对可能的变异位点进行验证；磁共振波普(magnetic resonance spectrum，MRS)检测大脑中的肌酸水平，并复习文献总结该类疾病的特点。结果患儿临床表现为发育落后，智力低下，叫之反应差，双眼可追物。四肢肌力及肌张力均未见明显异常，动作不灵活。脑电图提示界限性儿童脑电图；MRI提示脑白质发育异常、胼胝体发育异常；尿有机酸筛查结果提示甘油三磷酸增高。高通量测序发现该患儿GAMT基因存在复合杂合变异，其中c.412C>T(p.Pro138Ser)杂合变异遗传自母亲；剪接位点变异IVS4-1G>A遗传自父亲。头颅MRS示双侧基底节区肌酸降低，提示脑肌酸缺乏。剪接位点功能验证显示变异导致GAMT基因第5外显子缺失。结论本研究发现GAMT基因两个未见报道的变异，丰富了该基因的变异谱。

简介：摘要目的总结常染色体显性高IgE综合征患儿的临床特征及其与过敏性疾病的鉴别诊断。方法回顾性分析2016年4月至2020年6月于首都医科大学附属北京儿童医院确诊的7例常染色体显性高IgE综合征患儿的临床资料，总结其一般信息、临床特征及基因改变。诊断标准参考美国国立卫生研究院(NIH)的高IgE综合征评分方法并结合基因检测结果，具体如下：(1)NIH评分>40分，存在信号转导及转录激活蛋白3基因(STAT3)致病突变；(2)NIH评分20～40分，存在明确已报道STAT3致病突变；(3)NIH评分<20分，排除。结果男3例，女4例。7例患儿发病年龄均在出生2个月内，平均诊断年龄3岁。7例患儿均有反复皮肤或肺感染。其中4例同时有皮肤和肺部感染，1例仅有皮肤卡介苗接种处脓肿，2例无皮肤感染患儿均有反复肺炎。5例患儿出现皮肤脓肿的平均年龄为1岁6个月，其中3例脓液培养为金黄色葡萄球菌。6例存在肺部感染患儿中，4例患儿形成了肺大疱。4例有中耳炎，4例有鹅口疮。1例同时有皮肤感染和肺部感染者，出现肝脓肿和脓毒症。7例患儿均有湿疹，6例于新生儿期出现湿疹，且4例湿疹是首次就诊症状。2例患儿同时有食物过敏症状。1例于1岁内有反复喘息。7例患儿血清IgE水平及血嗜酸性粒细胞计数均升高。患儿均存在信号转导及STAT3杂合致病突变，6例为新生突变，共有6个不同突变位点。4个突变位点为已报道位点，其中c.1145G>A、c.1144C>T、c.1699A>G，均为错义突变；c.1139+5G>A为剪切突变。2例突变未见报道，其中c.1031A>C为错义突变；c.2050G>T为无义突变，致病评级均为可能致病，且NIH评分>40分，符合高IgE综合征的诊断。结论湿疹是高IgE综合征常见和早发的临床表现，同时存在血IgE水平和嗜酸细胞计数增高需要与特异性皮炎相鉴别。但其常先后出现反复皮肤脓肿或肺炎，易形成肺大疱。婴幼儿临床表现不典型，基因检测有助于早期诊断。

简介：摘要目的对1例表现为轻度智力低下、特殊面容的孕妇进行遗传学分析，并为其提供产前诊断。方法采用常规G显带染色体核型分析和单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array，SNP-array)检测对孕妇夫妇外周血及其羊水样本进行分析。结果孕妇夫妇外周血及羊水样本核型分析均未见异常，SNP-array检测提示孕妇携带10q22.3q23.2区7.801 Mb缺失，涉及CDHR1、BMPR1A、NRG3、GRID1、LDB3等18个OMIM基因，与面容异常、发育迟缓、智力低下、自闭症相关。胎儿亦携带相同区域的7.819 Mb缺失，父亲检测结果未见异常。结论孕妇和胎儿均携带10q22.3q23.2微缺失，明确病因后可指导其再生育。

简介：摘要目的总结新生儿重症监护病房(NICU)中肌张力低下患儿的遗传学病因、临床特点及转归，为临床医师早期识别疾病并选择合理的治疗方案提供参考。方法对新疆维吾尔自治区人民医院及新疆维吾尔自治区儿童医院NICU中2017年7月至2020年7月收治并行基因测序的肌张力低下患儿进行回顾性分析。结果研究共纳入49例患儿，临床均表现为不明原因肌张力低下，其中特殊容貌29例(59.18%)、代谢异常18例(36.73%)、头颅影像学异常23例(46.93%)，经基因测序后明确诊断22例(44.89%)，分别为染色体数目或结构异常13例(26.53%)，基因突变9例(18.36%)；对所有患儿进行随访时最大年龄3岁2个月，最小年龄4个月，其中死亡16例(32.65%)，失访4例(8.16%)；目前随访存活患儿中，发育落后18例(62.07%)，其中11例(37.93%)患儿还存在严重的体格发育落后。结论NICU中不明原因肌张力低下的患儿通过遗传学检测可提高诊断率，但发生不良事件的比例高，对明确诊断的患儿应给予及时治疗和遗传咨询，降低患儿家庭再生育异常的风险。

简介：摘要目的基于二代测序技术探究一个均为男性发病的Lynch综合征家系的具体突变方式，并寻找针对我国Lynch综合征患者的其他潜在致病突变。方法观察该家系中发病患者的临床特征、病理形态学及免疫表型，利用二代测序技术探究该家系是否为Lynch综合征，确定其具体突变方式，并寻找其他潜在致病突变。结果（1）该家系结直肠癌患者肿瘤组织免疫组织化学及外周血二代测序检测均表现为高度微卫星不稳定（MSI-H）；（2）该家系以MSH2突变为首要特点，具体表现为：MSH2基因第2号外显子上的缺失突变可能会导致转录提前终止，形成功能异常或失活蛋白（MSH2 EX2 Del）；（3）NTRK1、POLE、EXT2在6例进行外周血二代测序的Lynch综合征患者中重复出现，提示其可能协同参与结直肠癌的发生。结论Lynch综合征是常染色体显性遗传疾病，但Lynch综合征可表现为不完全外显，可能对本研究中Lynch综合征只有男性发病作出一定解释；当然，对于意义未明的突变及性别是否是导致不完全外显的潜在因素，进一步探究NTRK1、POLE、EXT2及性染色体在Lynch综合征中的意义将为其提供新的理论支撑。

简介：摘要目的通过分析鳃耳综合征患儿及家系成员的临床表现和基因序列，明确其生物学致病原因。方法收集我国云南地区1例鳃耳综合征患儿及家系成员的临床资料，提取先证者及其家系成员的外周血基因组DNA，对406个耳聋相关易感基因全部外显子及其侧翼序列进行高通量测序，并对突变位点进行Sanger测序验证分析。结果该家系包括3代9人，其中4人表现为听力下降、耳前瘘管和鳃裂瘘，符合鳃耳综合征的临床诊断。先证者及其母亲耳廓畸形，内耳发育畸形，肾脏未见异常。系谱分析显示，该家系遗传方式为常染色体显性遗传。基因检测显示在所有发病成员的EYA1基因上均发现一个未见报道的杂合突变位点，c.1255delT（p.C419Vfs*12），家系内该变异与耳聋表型共分离，且此突变为移码突变，导致终止密码子提前出现。根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南初步判定为致病性变异，家系中表型正常成员及100名健康人中均未发现该位点突变。家系中3名成员存在EYA1 c.403G>A（p.G135S）杂合突变，该突变导致第135号氨基酸由甘氨酸变异为丝氨酸，为错义突变，其中2名成员表型正常，ACMG指南判定该变异临床意义未明。结论EYA1 c.1255delT是该家系鳃耳综合征患者的主要分子病因，家系内患病个体间临床表现具有异质性，鳃耳综合征的诊断需将表型和基因测序密切结合。

简介：摘要目的分析5个ACAN基因变异致身材矮小家系的临床特征及遗传学特点。方法回顾性分析5例ACAN基因变异致身材矮小患儿的临床特征及基因检测结果，并查阅万方、中国知网(CNKI)、PubMed等数据库，结合相关文献进行总结。结果5个家系中患儿的共同临床特征为身材矮小，均为家系遗传，共检测到5种基因变异：c.6122dupT(p.Val2042Argfs*6)，c.4790-4792TGG(p.Val1597del)，c.630-1G>A，c.23delT及c.2026+1G>A。结论ACAN基因杂合变异患儿除了身材矮小未见其他系统受累，部分患儿短期生长激素治疗有效。

简介：无

简介：摘要目的对一个遗传性蛋白C缺陷症家系进行表型和基因突变分析，探讨其发病的分子机制。方法先证者为21岁男性，因“左下肢肿胀3个月余、咯血伴胸闷1周余”入院。临床诊断：肺栓塞，左下肢深静脉血栓形成。对患者及其家族成员进行血浆蛋白C活性、蛋白S活性、抗凝血酶Ⅲ活性检测；采用全外显子测序分析患者的 199 个血栓易感相关基因，发现突变后通过Sanger测序验证家族成员是否携带和患者相同位点的基因突变；再用ClustalX-2.1-win软件分析氨基酸突变位点的保守性；借助于PROVEAN和PolyPhen-2 在线生物信息学软件分析突变对蛋白质功能的危害程度；最后采用PyMOL 2.3软件进行蛋白质模型分析。结果患者及4位家族成员蛋白C基因第9号外显子均携带同一个杂合错义突变c.1019C>T（p.Thr340Met），却表现为不同程度的蛋白C缺陷；经过ClustalX-2.1-win软件分析后发现，氨基酸Thr340在7种同源物种中不是高度保守；PROVEAN和PolyPhen-2在线生物信息学软件分析后均提示p.Thr340Met为有害突变；蛋白质模型分析提示：Thr340突变为Met340时，导致Thr340与Gln226之间的氢键断裂，改变了氨基酸的空间构型，这可能是蛋白C活性下降的主要原因。结论蛋白C基因第9号外显子杂合错义突变c.1019C>T（p.Thr340Met）是导致该家族蛋白C缺陷症的主要原因。蛋白C基因同一位点突变的携带者可能表现为不同程度的蛋白C缺陷症。对于无诱因的静脉血栓栓塞年轻患者，即使没有相关的家族史，也可考虑行全外显子测序以明确病因。

简介：摘要目的对2例AGL基因变异导致糖原累积症Ⅲ型(glycogen storage disease type Ⅲ，GSD Ⅲ)患儿的临床特征与遗传学进行分析，明确其可能的致病原因。方法应用医学外显子组家系检测对患儿及双亲进行基因检测，并通过相关生物信息学预测分析变异的生物学危害性。结果基因检测结果显示两例患儿AGL基因均发生了复合杂合变异，患儿1的AGL基因存在c.1423+1G>A和c.3701-2A>G复合杂合变异，患儿2的AGL基因存在c.4213_4214insA(p.Glu1405Glufs*17)和c.3589-3C>G复合杂合变异，结合生物信息学预测分析3个剪接位点变异均影响正常的剪接。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，AGL基因c.1423+1G>A、c.3701-2A>G和c.4213_c.4214insA变异均评定为致病(PVS1+PM2+PM3，PVS1+PM2+PM3，PVS1+PM2+PP5)，c.3589-3C>G变异评级为意义不明(PM2+PM3+PP3)。结论AGL基因复合杂合变异可能是导致两例患儿发病的原因，新变异的检出拓展了AGL基因的变异谱。

简介：摘要目的总结新生儿重症监护病房(NICU)中肌张力低下患儿的遗传学病因、临床特点及转归，为临床医师早期识别疾病并选择合理的治疗方案提供参考。方法对新疆维吾尔自治区人民医院及新疆维吾尔自治区儿童医院NICU中2017年7月至2020年7月收治并行基因测序的肌张力低下患儿进行回顾性分析。结果研究共纳入49例患儿，临床均表现为不明原因肌张力低下，其中特殊容貌29例(59.18%)、代谢异常18例(36.73%)、头颅影像学异常23例(46.93%)，经基因测序后明确诊断22例(44.89%)，分别为染色体数目或结构异常13例(26.53%)，基因突变9例(18.36%)；对所有患儿进行随访时最大年龄3岁2个月，最小年龄4个月，其中死亡16例(32.65%)，失访4例(8.16%)；目前随访存活患儿中，发育落后18例(62.07%)，其中11例(37.93%)患儿还存在严重的体格发育落后。结论NICU中不明原因肌张力低下的患儿通过遗传学检测可提高诊断率，但发生不良事件的比例高，对明确诊断的患儿应给予及时治疗和遗传咨询，降低患儿家庭再生育异常的风险。

简介：摘要目的探讨一个遗传性凝血因子Ⅴ（FⅤ）缺陷症家系的分子致病机制。方法DNA直接测序法分析先证者F5的全部外显子、侧翼序列、5′和3′端非翻译区及家系成员（共3代11人）相应的突变位点区域。通过CAT法检测凝血酶生成量；用ClustalX软件分析突变位点的保守性；用MutationTaster、PolyPhen-2、PROVEAN、LRT和SIFT等在线生物信息学软件预测突变位点对蛋白质功能的影响；用Swiss-PdbViewer软件分析氨基酸突变前后蛋白模型及分子间作用力的变化。结果先证者F5第8外显子存在c.1258G>T杂合错义突变（p.Gly392Cys）及第14外显子存在c.4797delG杂合缺失突变，导致框移并产生截断蛋白（p.Glu1572Lys fsX19）；其祖父和父亲存在p.Gly392Cys杂合突变；其外祖母、母亲、小姨母和表妹均存在p.Glu1572Lys fsX19杂合突变。先证者凝血酶生成延迟和达峰时间比值明显增高。保守性分析结果表明，p.Gly392在10种同源物种中位于保守区域。五个在线生物信息学软件对p.Gly392Cys预测均显示为致病的突变，Mutation Taster对p.Glu1572Lys fsX19预测也显示为致病突变。蛋白模型分析显示，Gly392突变为Cys392后可导致原有氢键延长，并形成新的空间位阻，影响蛋白结构的稳定性。结论该家系F5第8外显子c.1258G>T杂合错义突变及第14外显子c.4797delG杂合缺失突变可能与该家系FⅤ水平降低有关。

简介：摘要目的探讨YWHAG基因新生突变致1例早发性癫痫性脑病患儿的临床特征、基因突变特点、诊断、治疗及预后。方法收集郑州大学附属儿童医院东区神经内科2018年1月确诊的1 例YWHAG基因新生突变致早发性癫痫性脑病患儿的临床资料，总结其临床特征。对核心家系成员进行全外显子组测序，并对基因突变特点进行分析。结果先证者为女童，3岁10个月，因“间断性抽搐6个月”就诊于神经内科门诊。临床表现为癫痫发作、智力障碍、精神及运动发育迟滞、共济失调。头颅磁共振成像示髓鞘化发育不良；长程视频脑电图示广泛性1.5~3.0 Hz棘慢波发放，睡眠期多灶尖波发放，监测中患儿有临床发作；同期脑电图有异常放电，提示肌阵挛伴不典型失神。核心家系全外显子组基因测序结果发现，先证者YWHAG基因存在一杂合新生突变：NM_012479：c.169C>T（p.Arg57Cys），根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会指南，该变异为可能致病突变。结论YWHAG基因突变引起的早发性癫痫性脑病非常罕见，YWHAG基因c.169C>T变异是先证者早发性癫痫性脑病遗传学病因的可能致病变异。