体外诊断试剂临床试验存在的问题与分析

体外诊断试剂临床试验存在的问题与分析

张晶

广州医科大学附属第一医院  广东  广州  510000

摘要：为了对体外诊断试剂的安全性和有效性进行科学准确的评价，对其临床试验进行规范化管理是一种有效的方法。在我国境内，为申请体外诊断试剂注册而实施的临床试验相关活动，应当遵守《医疗器械临床试验质量管理规范》。本文通过分析体外诊断试剂临床试验中出现的一些代表性问题，从临床试验的准备、伦理审查和临床试验的实施等几个方面进行剖析，试图找出这些问题存在的深层原因，从而为临床试验的规范化提供一些对策。

关键词：体外诊断试剂；临床试验；监督检查

1体外诊断试剂临床试验存在的主要问题

1.1临床试验前的准备

临床试验前的准备是临床试验的基础，如果准备不充分就会影响临床试验的质量。这一环节中，比较突出的问题有：申报人没有向省级药品监督管理局注册；研究单位没有制定相应的质量管理制度，没有按照研究计划做好前期准备工作；有些研究人员没有接受过临床试验质量管理规范的培训；用于该研究的样本非来自于项目指定的医疗机构等。

1.2受试者权益保障

保护受试者的合法权益和安全，维护受试者尊严，是伦理委员会的重要职责。用于临床研究的样本必须先经伦理委员会进行审核并取得患者的知情同意。实施过程中，对于例外的情况，例如临床试验所用的样本大部分都是被丢弃的血样，如果客观上无法取得患者的知情同意，或者对患者的危险性很小，则在经过伦理委员会审核后可以免除患者的知情同意[1]。存在的主要问题有：在伦理审查中，对临床试验样本进行筛选的时间是在伦理委员会批准之前；伦理审查没有伦理审批记录及伦理审查批件、修订的临床试验方案没有经过伦理委员会的审查或备案等。

1.3临床试验实施

此方面问题主要表现为研究者不严格遵守临床试验方案。例如，违背试验方案中规定对照样本不可以多次使用同一个人的样本，但在试验中，多份阳性试验样本或/和阴性试验样本为同一个患者在同一天采集的，多份阳性试验样本或/和阴性试验样本为同一患者分别在不同日期采集的；临床试验均采用自己公司生产的实验设备进行；临床研究方案中要求样品冷冻保存的期限不得少于6个月，但入选样本冻存时间超过半年，甚至一年；在治疗方案和药箱的说明中，血液样品在20℃下可以保持30天，但用于临床试验的血液样本在20℃下保存了将近6个月；调查员将体检者的全血样本视为血液培养阴性样本，没有按照方案要求进行血液培养测试；对试剂的测试不符合要求，评价和控制的试剂应该在同一时间进行重新测试；在临床评估体系中，某些样品存在重复测试现象，但没有给出重复测试的理由等。

1.4临床试验记录

临床试验记录的问题包括：缺乏与临床研究相关的原始档案；三个参与试验的医疗机构在相同时间内对相同的设备进行了操作与维修；用于临床研究样本和非临床样本的检测时间存在一定程度的重合；在设备运行过程中，没有任何设备运行的迹象；临床试验样本均由两套设备进行检验，但目前只见到一套设备的移交及一套设备的运行情况。

1.5试验用体外诊断试剂和样本管理

用于试验的体外诊断试剂与样本的处理必须有书面的文件，并且必须遵守临床试验计划与GCP的有关要求。目前发现的问题主要有：同一份体外诊断试剂有两份出入库储存记录，但出入库日期和数量不一致；试剂使用记录仅有样本检测所用试剂数量，没有定标及质控所需试剂的使用记录和接收记录；没有相应的校准、质量控制物质的转移记录；检验药剂发运注册单上的温度及时间都是事先印刷好的，并非发运时的实际发运温度及时间；用于临床试验的药剂在运送期间的温度没有被记载；用于临床研究的血样取自其它医疗机构；在临床试验样本的保存、使用、保存及销毁过程中，没有相应的原始纪录；临床试验标本的保管不规范[2]。

1.6数据一致性及原始数据溯源

数据的一致性往往会容易出现问题。例如，在临床试验方案中，试验样本的种类是血清，而实际的测试样品的种类是血浆，但在临床试验报告中，样本的种类又登记为血清。对受试者的临床诊断属于中医的诊断，而在登记的临床试验报告中属于西医诊断；在所提交的临床试验方案和报告上盖有“科研处”的印章，在所提交的临床试验方案和报告上盖有“科研科”的印章。在一些试验中，多名受试者在进入试验之前和离开试验之后，他们的血生化报告值都是一样的。在多名受试者的病历记录中，有一些血液生化化验单中的数据与医院LIS系统中的数据不相符。研究对象在纳入试验前与退出试验后，其P-R间期、Q-T间期基本相同。临床试验总报告中样本为急性乙型肝炎样本，但临床试验中部分样本为非急性乙型肝炎样本。

原始数据溯源过程容易发现较多问题。例如，有的研究资料都是申请者提交的，无法追溯；在申请者所提供的自动免疫分析仪器中，有些同源性比较的样本没有来源信息；医院的HIS/LIS和诊断病历不能追溯试验所用的样品；在调查中，受试者的年龄，性别，主诉，症状体征，以及相关药物的使用，都与医院的记录不符。

2体外诊断试剂临床试验存在的主要问题分析

2.1体外诊断试剂行业起步晚，临床试验质量意识薄弱

在我国，体外诊断试剂行是一个起步晚、发展快的新型产业，有良好的发展前景。相对于欧美等发达国家，国内大部分公司都处于生物化学、免疫等领域的中下游，缺乏自主创新能力；该产业的总体市场份额偏低，产品品质良莠不齐。当前，国内的体外诊断试剂企业大多只注重于产品的开发与制造，而对于临床试验关注较少，且缺乏足够的临床试验能力。大部分企业都缺少临床研究的质量管理人才；没有形成一套完善的临床研究管理制度；对方案设计、监督、审计、数据管理和统计分析等方面的工作不了解，没有把握好临床试验的质量；由于对其缺少进行有效的监管，导致临床试验中出现的各类规范性问题，甚至是真实性问题[3]。虽然一些体外诊断试剂企业会把临床试验的工作交给合同研究组织来做，但目前我国的CRO良莠不齐，一些CRO会把注意力集中在临床试验的进展上，而对临床试验的质量管理能力也让人担心。

2.2临床试验机构组织和实施不到位

对特定用途的体外诊断试剂，应在具有相应资质的城市或地区的疾控中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等单位进行。目前，我国相关法律并未明确规定IVD的检测单位及检测学科的资质，而IVD的检测工作尚未得到充分的重视。大部分医院没有专门的实验室和实验室工作人员；有的单位、部门没有制定相应的质量管理制度或制度不完善；目前，我国的临床试验设备与条件还不能很好的适应我国的实际需求；临床试验组织缺乏相关的技术和人员的培训；我国的临床研究工作存在着很多问题，比如：缺乏对临床研究计划的有效管理，缺乏有效的质量监控等。

2.3研究者临床试验水平有待提高

部分地市级医院的研究人员临床试验专业知识缺乏。有的研究者没有接受过有关药物临床试验的法规、标准和其他有关的专业技术人员的培训，没有进行药物或医疗器械临床试验的能力；有的研究者因为临床工作繁忙，对临床试验缺乏热情，或者对临床试验方案等没有把握，所以不能真正高效地进行临床试验；有的研究者缺少科学研究的严肃性，往往根据自己的工作习惯、工作经历等来开展研究工作，对研究计划的制定和实施产生了偏差，严重的还会触犯有关法规[4]。

2.4体外诊断试剂法规体系不完善，临床试验监管需加强

体外诊断试剂的法律制度，为如何进行临床试验以及如何对临床试验进行监管，提供了基础和规范。近些年来，伴随着制药行业的发展，出现了大量的合同研究组织（CRO）、现场管理组织（SMO）和中心实验室等第三方机构，它们已经开始独立地或部分地担负起了申办者或临床试验机构的责任。但是，有关法规并未对第三方临床试验从业人员所应该具有的资质条件进行详细的规定，因此，从业人员对于临床试验职业培训的认识差别很大，这就造成了在实施时，培训标准并不统一。现行的法规及有关的配套文件中，缺乏对CRO、SMO和中心实验室等第三方机构管理方面的条款，这些条款不能对第三方机构的发展进行规范和引导，因此很难确保体外诊断试剂临床试验的质量。由于体外诊断试剂行业发展迅速，产品跨度大，临床应用广泛，因此对其临床试验的监督具有很高的专业性，目前临床试验监督面临的主要问题有：检验人员短缺，检验经验与检验能力无法与之相匹配。当前，对体外诊断制剂临床试验的管理，多集中在对临床试验的项目管理上，而对其申报人、第三方机构等几乎没有进行管理[5]。此外，我国的临床试验机构已经从原来的资格认定制转为了备案制，因此，对它们的注册信息是否准确以及它们的能力是否达到了临床试验的标准都要进行更多的监督。

3解决体外诊断试剂临床试验存在问题的建议方案与措施

3.1申办方应发挥临床试验质量主体作用，建立质量控制和质量保证体系

申办者负责开展、申请、组织和监督临床试验。为了确保该项目的质量，申请机构应该对参与该项目的人员进行相应的专业技术培训，同时坚持风险管理与全程管控的原则，建立起一套科学的、严谨的质量管理与质量保障体系。在进行临床试验之前，申请单位应对医疗机构的技术水平、设备条件、质量管理、风险管理等方面进行评价，并确定其具有进行临床试验的条件；确保研究者经过体外诊断试剂临床试验相关法律法规和专业知识培训，具有承担临床试验的专业特长和能力[6]。与此同时，申办方应该以临床试验特征为基础，并与临床试验机构和研究人员的具体情况相联系，从而建立起一套风险控制方案，并对临床试验的执行情况展开监督和审计，以保证患者的合法权益可以被保障，使临床试验的流程变得更加规范，使临床试验结果变得更加真实、准确、完整，使临床试验数据具有可追溯性。若将一些临床研究工作委托于CRO，申办方应当对CRO进行有效的监管，并要求其遵守合约规定的职责。

3.2临床试验机构应加强管理，严格实施临床试验

作为临床试验的直接负责人，对临床试验的数据真实性、完整性和规范性都要承担相应的管理和监管职责。临床试验机构应当

符合备案条件，具备相应的试验场所、仪器设备和专门的技术人才，并具备相应的组织、管理和质控手段，保证临床试验规范运行；建立关于体外诊断制剂的临床试验的管理体系和标准操作规程，并对其进行详细的描述。此外，还应制订相关的奖励制度，以最大限度地发挥科研人员的积极性；在临床试验中，应对临床试验人员进行相关法律法规、技术指南和临床试验方案的培训，以提升临床试验人员的试验能力。根据《关于医疗器械注册登记制度》的规定，医疗器械注册登记应当在NDSA注册登记系统中进行。

3.3研究者应提高临床试验水平，确保临床试验质量

本项目的研究人员接受申请者的委托，负责开展本项目的研究工作，并对本项目的数据真实性、完整性和正确性负有直接的法律责任。在进行临床试验之前，必须对参加临床试验的每一个科研人员进行相关培训，使他们对有关的相关法律、技术指导原则、研究者手册以及临床试验方案等都了如指掌[7]。因为体外诊断制剂的种类很多，所以每一个种类的临床试验都会存在一定差异，因此，研究人员需要在临床试验之前进行一些预试验，这样才能够对试验用的体外诊断制剂以及相关的仪器的操作方法、技术性能等都有一个比较好的了解。在临床试验中，科研人员必须遵守临床试验方案和标准操作规程，对临试实验的结果进行及时、准确、真实的记录。为了确保研究成果的真实性、可靠性和可溯源性，科研人员必须对其进行严格的质量管理。

3.4加强数据管理

数据管理是通过制定完善的管理计划、规范的 SOP 及实施过程的质量控制来确保数据的完整、真实、准确和有效。从监管层面分析，应完善现有的法规和技术文件，推进数据采集和管理的全程电子化，为数据管理的人员资质、信息系统、质量保证、安全等多个方面提供标准；培养数据核查人才，增加数据核查频次，对违规的项目进行警告、撤销申请等处罚；利用互联网服务临床试验监管，公开临床试验信息和数据，使过程有迹可循并接受社会监督。从临床机构层面考虑，应将数据管理的时间范围提前至试验设计阶段，加强对现有数据管理员的培训，加强对研究者的培训和监督。对申办者而言，应强化监查员的数据审核职责，管理电子数据的访问权限，保证数据录入和处理过程的盲法。

3.5药品监督管理部门应完善法规及相关配套文件，加强监督和引导

制度建设经历了一个由零开始，逐步完善和规范化的进程。近年来，国家陆续颁布了《体外诊断试剂注册管理办法》、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》、《医疗器械临床试验机构备案管理和条件》等一批相关的法律、法规。由于药物和医疗器械的审评审批体制的不断深化，相应的法律法规也将不断地完善[8]。从监管角度来看，应该加强对国内医疗设备的检测工作，并对检测人员进行专门培训，以提升检测技术的水平；应对监督方法进行探讨，并对其进行创新，充分应用信息技术，构建以风险和审评需求为基础的监督模型，对临床试验的各个重要环节进行科学的监督，及时发现并解决临床试验中出现的问题与风险；对已登记的临床试验单位，应强化对其的追踪督导与引导，以促进其提升管理水平。对于参加临床试验的人员，要对他们进行相关的法律、法规、规范等相关知识的培训，以降低他们由于不了解法规或不了解相关专业知识而产生的问题；因此，必须加强对临床试验中各个环节的法律、法规、职责等方面的认识，以提高临床试验的质量。

4讨论

在我国，体外诊断试剂临床试验的法规依据、试验设计、试验周期、样本来源与药物临床试验有着较多的差异，并且体外诊断试剂临床试验的实施与药物临床试验比较尚不成熟。近年来国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心相继出台了部分领域IVD的注册技术审查指导原则，比如，抗甲状腺过氧化物酶抗体测定试剂、EB病毒核酸检测注册技术审查指导原则等，在临床评价部分对受试者人群选择、样本量等有了更明确的规定，对方案的设计和实施有明确的指导意义。

体外诊断试剂对于疾病的诊断、治疗方案的选择、疗效监测和治疗效果的评估，都有着不可替代的重要作用。体外诊断制剂的临床试验是新的体外诊断试剂进入市场之前的最后一道关卡，它的品质会对产品进入市场之后所产生的安全性、有效性以及对人们身体健康和生活安全产生重要影响。随着《关于深化审评制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》、《医疗器械监督管理条例》及《医疗器械临床试验质量管理规范》等一系列法律法规的出台，极大促进了医疗器械临床评价等注册上市工作有序规范开展。体外诊断试剂产品发展快、专业跨度大、临床预期用途各异。临床试验中，所有的参与者都应该按照自己的岗位职责，从临床试验的准备、方案执行、质量控制等方面，开展标准化规范化操作，对体外诊断制剂临床试验的质量进行严密的控制，保证临床试验资料的真实性和科学性。药监部门要健全法规制度，强化监管与指导，推动体外诊断试剂临床试验规范、健康发展，保证市场产品的安全性和有效性，以保护人们的健康与生命。

参考文献

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