基于LIMS和FR的生物制品批签发趋势分析系统研究

基于LIMS和FR的生物制品批签发趋势分析系统研究

王坤李易昕刘健

吉林省药品检验研究院  吉林  长春 130033

[摘要]目的 生物制品，属于高风险产品。为保证质量安全，生产企业需在每批产品生产后进行自检，合格后提交批签发，通过批签发的产品才能上市销售或者出口。无论是企业自检还是批签发机构检验，趋势分析都是一种重要的监控手段。方法 利用LIMS系统，并内嵌FR，建立生物制品批签发趋势分析系统会大大提高趋势分析的质量和效率。结果将数据实时采集与报表实时监测结合起来，提高了数据记录的可靠性和可追溯性，也使数据共享更加准确、高效。结论 生物制品批签发趋势分析系统可作为监测和预警生物制品质量和一致性的重要辅助工具。

[关键词] LIMS；FR；生物制品；趋势分析

1 引言

生物制品，属于高风险产品。国际对生物制品管理的通行作法是批签发制度，即申请人在每批产品生产、检验完成后，应向指定的批签发机构申请批签发，由其进行审核、检验。对符合要求的发给批签发证明，未通过批签发的产品，不得上市销售或者进口。我国自2001年12月开始对百白破、卡介苗等5种计划免疫疫苗试行批签发，2006年1月对所有疫苗实施批签发，2008年1月，将血液制品全部纳入批签发管理。在批签发过程中，申请人需提交产品的检验项目、检验方法和自检结果，批签发机构按照相关技术要求进行审核、检验，以保证产品质量得到有效控制。

趋势分析是控制产品质量和一致性的一种非常重要的监控手段，一方面有助于生产企业以及各实验室设定合理的控制警戒限度和纠偏限度，为常规的检测结果提供评价标准依据，另一方面也有助于各实验室对实验误差、仪器设备故障和异常或超标结果进行调查，弄清问题的真正原因，有针对性地消除偏差和加强培训，在提高检验结果可靠性的同时避免造成更大的损失。

2总体方案

生物制品在生产和检验过程中会形成各种数据，因数据的来源不同，其保存的格式也各不相同。在传统的信息化管理中，为实现趋势分析，通常使用Excel系统，利用插入图表方式实现数据的监测和分析。但是此种方式存在一些问题：趋势分析会细化到不同的生产企业、品种、检验项目，大量数据的记录和复杂报表的编制给操作人员工作造成沉重的负担；趋势分析是随着时间的推移而发生变化的，即使同一个检验项目也会由不同的检验人员完成，虽然检验数据的产生是实时的，但不同的人手动录入到Excel系统中却是不定时的，一方面准确率得不到保障，另一方面分析图根据权限共享也不容易做到。

随着计算机应用技术和信息化技术的快速发展，利用LIMS和FR，建立生物制品批签发趋势分析系统（以下简称趋势分析系统）会大大提高趋势分析的质量和效率。

2.1 LIMS

实验室信息管理系统（Laboratory Information Management System，以下简称LIMS）是应用数据库技术和信息管理技术的实验室信息化解决方案，用于对实验室人、机、料、法、环、测各个环节进行全面量化和质量管理，实现检测工作的规范化、自动化和无纸化。目前LIMS已经在化工、医疗、医药、环境保护、食品、烟草、进出口检验检疫、机械制造、计量等多个行业的实验室得到广泛应用。

2.2 FR

FineReport（以下简称FR）是由帆软公司研发的一款用于复杂报表制作和数据可视化展示的报表开发工具，秉持零编码的理念，易学易用，功能强大。可以快速灵活地制作复杂报表，搭建统一的数据决策和管理平台，让更多的数据用于业务经营和决策。也能做到和各类业务系统的无缝集成，加快项目的开发，节约开发的人力和成本。

2.3 LIMS+FR

LIMS可以很好地实现查询功能，但是报表能力很弱，一方面无论是从格式还是统计的内容，都无法从综合角度体现各类数据的相关性，另一方面需求的不断变化，使报表要有灵活性、易修改性，因此利用LIMS+FR方式，数据从LIMS中获得，图表通过FR展示，能较好地实现所需功能。

2.4 系统架构

企业提交批签发申请后，实验室检测形成各种数据，经清洗规范整合后，保存在LIMS中。趋势分析系统利用LIMS平台，并内嵌FR，能较好地满足生物制品批签发趋势分析的实际业务需求，系统架构见图1。

图1  生物制品批签发趋势分析系统架构

3 功能实现

3.1 数据采集

面对实验步骤的复杂程度一再提升，样品量规模的持续增加，实验室智能化不再是片刻的需求，而是长远的规划。为了确保各类检验业务顺利高效开展，提高实验室合规化与公正性，各类实验室开始通过仪器的数据采集、数据自动分析和仪器参数智能控制等技术，实现实验室的可追溯、无纸化等全智能数据管理模式。

3.1.1 手工录入

虽然实验室的传统仪器出具的检测结果或为人工读取，或为纸质打印，存在着读数失准、计算失误、不利于大规模数据分析等问题，但是在面对某些老旧设备无接口、设备供应商不配合调试、不提供数据地址、改造成本较高等实际情况时，手工录入成为首选。

生产企业提供的自检数据是趋势分析系统中重要的一部分数据，目前系统还未与各生产企业形成互联互通，因此企业的数据以PDF格式文件提交后，通过手工录入至系统中。

3.1.2 仪器采集

通过物联网，将实验室各个仪器的数据提取到系统,供实验室人员进行报告生成、汇总等。但因各类品牌型号仪器不同，对应检测仪器设备的接口方式也不同，要实现所有仪器与LIMS的直接接口集成是比较困难的。

经过研究，实验室目前仪器数据采集方式主要有三种：一是串并口、USB口采集，如电子天平、pH计等；二是开发新接口实现采集，如渗透压仪等；三是对工作站数据进行分析，如液相色谱仪、定氮仪等。利用上述几种方式，最大化实现仪器设备联机的数据智能化处理。

3.2 趋势分析研究

根据实验所形成记录的数据，运用休哈特控制图对OOT进行判断与确认，原理清晰，操作简便，结论明确。控制图是一种基于统计显著性原则进行过程控制的图形工具，广泛应用于产品、过程、服务等的质量控制。应用控制图首先有助于评估过程是否已经达到或持续处于“受控”状态，再持续提供过程质量特性的连续记录，识别异常趋势，给出有价值的改进措施。

生物制品批签发检验数据为正态分布，收集连续的或一定周期内的产品质量控制参数的信息，运用控制图的分析方法，设定警告限和行动限,发现产品质量或是生产过程中发生的问题及偏差，反映生产和检验过程的稳定性，预见产品质量的趋势。

3.2.1 趋势分析所需数据

当结果的数量少于 40 个，可做数据监测。可在至少6连续批定量检验结果的基础上计算平均值和标准差（SD）值，每个新的结果可以添加并重新计算平均值和 SD 值；结果的数量等于或超过 40 个，以最初的 40 个结果确定平均值，新增的检验结果不再进行计算，避免因引入新的检测数据而掩盖检测结果发生偏移的情况。当连续批次检验结果明显出现偏移时，经分析调查，确定需要重新计算平均值的，可重新计算，并将分析调查记录存档。

3.2.2 建立警戒限和行动限

以纵坐标为检验结果，横坐标为批号绘制趋势分析图，应分别根据试验的变异度和精确度确定每个产品的警戒限和行动限。通常，平均值±2SD和平均值±3SD 被设为警戒限和行动限。对于某些检测结果变异范围较大的指标，如：平均值±2SD、平均值±3SD 已超出质量标准的情况，可依据制品检验实际情况分析制定警戒线和行动限。

3.2.3 需引起重视的编差

WHO的最新观点认为：（1）连续3个数据中有2个数据超过了2SD的范围；（2）连续5个数据中有4个数据超过了1SD的范围；（3）8个连续的数据位于中线的一侧；（4）6个连续的数据递增或递减；（5）14个连续的数据呈锯齿状波动；（6）15个连续的数据处于1SD的范围内。当控制图出现上述情况时，应启动预防和纠偏程序，分析查找导致趋势偏移的原因，评估对产品质量的影响风险。

3.3 源数据筛选

生物制品可以进行趋势分析的常规项目有很多，如各个检验指标的检测数据、各种原料、半成品的检测数据、检验过程中各类仪器、设备或系统的故障记录数据、阴性对照或阳性对照不合格的结果数据等。采集的数据其数据类型也各不相同，因此需要对相关数据进行审查、甄别和校验，识别出“脏数据”，避免无效值、缺失值、格式异常值、重复值影响分析结果的准确可靠性。

3.3 结果显示

    趋势分析系统可从多个方面开展，本文以某产品的检验项目“渗透压”为例，进行数据监测和趋势分析的结果展示。

3.3.1 FR报表开发

FR报表开发工具可简化报表开发流程，缩短报表设计与开发时间。开发界面见图2。

图2 检验项目“渗透压”的FR开发界面

3.3.2图表展示

    图表展示可实时对当前“渗透压”检验数据进行统计分析后以图形的方式直观展示监测情况（见图3）。当指标数值偏离常规数值范围，情况满足预先定义的异常情况时，图上数据可出现红色预警（见图4），预示产品质量可能会出现问题，使管理人员能够及时确定偏离并采取措施。

图3 检验项目“渗透压”的数据监测

图4 指标数值偏离时的预警

4结论

LIMS+FR技术，本质上是对LIMS系统应用后产生的数据资源以及这一系统所具有的收集和传递信息的功能进行开发和利用的技术。基于LIMS和FR开发的生物制品批签发趋势分析系统，将数据实时采集与报表实时监测结合起来，较之前Excel报表，提高了数据记录的可靠性和可追溯性，杜绝人为捏造及修改数据的行为，也使数据共享更加准确、高效，利用信息化手段，强力助推实验室管理水平的提升。下一步，将结合生产企业实验室实时数据采集的功能进行深入探讨，挖掘趋势分析的技术，及时、客观地分析生物制品的质量和生产过程的一致性。

[参考文献]

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[5] 李帅. 药品检验行业LIMS系统ELN模板格式化解决方案[J]. 海峡药学，2021(7):59-65

[基金项目]吉林省科学技术厅科技发展计划项目（20220505023ZP）

[作者简介]王坤（1975-），女，河北衡水人，本科，高级工程师，研究方向：信息化在医药 领域的应用