肾移植患者感染新型冠状病毒后出现肺外结核病例一例

肾移植患者感染新型冠状病毒后出现肺外结核病例一例

江少婷 ,李伟能 ,吴秀川 ,周小乐 ,孙力博

前海人寿广州总医院肾内科 广东省广州市  511300

摘要：新型冠状病毒是一种新出现的急性呼吸道传染疾病，其感染人群广泛，截止2022年12月22日全国感染人群达694万[1]，2023年1月8号纳入我国乙类乙管传染病[2]。肾移植患者由于需长期接受免疫抑制剂治疗[3]，其免疫功能处于抑制状态，属于各种病原体包括新型冠状病毒、结核分枝杆菌感染的高危人群[4.5]，其肺结核及新型冠状病毒肺炎发生率较正常人群明显升高[6，7] ；排斥药物的长期使用、新型冠状病毒感染其双重打击下，免疫功能进一步损害，感染结核的风险明显升高。本文介绍一例肾移植患者在感染新型冠状病毒肺炎后，以发热为唯一临床表现的肺外结核的诊治过程。

关键词:肾移植患者；免疫抑制剂；新型冠状病毒；肺外结核

                病例摘要

患者，男，43岁，因“胸闷气促18天”于2023年1月26住院。患者于9年前因肾功能衰竭行肾移植术，术后长期服用抗排斥药物，目前使用他克莫司 1.5mg BID、吗替麦考酚脂0.5g BID、盐酸地尔硫卓 90mg QD、百令片2.25g TID治疗，未接种新型冠状病毒疫苗。

患者于2022年12月26号出现一过性发热，当时未特殊处理后体温可降至正常；2023年1月8号出现胸闷气促入住当地医院，伴有咳嗽、咳痰、纳差，查口咽拭子新型冠状病毒核酸阳性，予地塞米松5mg 静脉治疗改强的松口服后患者症状无明显改善，于2023年1月26号到我院就诊，伴有呼吸衰竭，胸部CT提示重症肺炎，入ICU治疗，入院后予泰能1g Q8H、卡泊分净 0.5mg QD、利奈唑胺0.6g  Q12H、阿兹夫定 4mg QD 治疗[8] ，一般情况好转后于2023-01-29抗生素降阶梯，改哌拉西林他唑巴坦 4.5g Q8H、伏立康唑0.2g Q12H抗感染治疗。患者气促胸闷不适症状逐渐好转，生命体征稳定，2023-02-03转肾内科普通病房。

   患者于2023-01-28号出现发热，最高体温为38.0℃，无畏寒寒战，无头晕头痛，无鼻塞流涕等不适，精神可，患者热峰进行性升高，最高体温为39.9℃，2023-02-09号开始出现发热时伴有畏寒寒战，发热间期一般情况尚可，精神可，进食正常。

入科体格检查：患者神志清晰，精神可，BP122/78mmHg，R18次/分，呼吸平顺，双肺呼吸音清，未闻及明显啰音，心律齐，腹软，全腹无压痛反跳痛，双下肢无水肿。

辅助检查：

血液检查：2023-02-08：血常规:WBC 11.57*109/L，NEUT% 87.2%，HGB 65.0g/l，ALT 33U/L，AST 34U/L，ALB 31.8g/L，TBIL 17.0umol/L，Cr 103.0umol/L，Urea 4.90mmol/L。他克莫司谷浓度：25.04ng/mL(考虑与服用伏立康唑有关[9]。

检验结果趋势图如下：

感染指标：口咽拭子新型冠状病毒核酸阴性；(1，3)-β-D- 葡聚糖 (G试验): <10.00pg/mL；曲霉菌抗原检测 (GM试验 ): 0.06；PCT0.187ng/ml；C反应蛋白 79.8mg/l；2023-02-07结核杆菌特异性细胞免疫反应检测阴性（-）；2023-02-09血液病原微生物宏基因监测未检出致病菌；2023-02-09血培养阴性。
   影像学检查：2023-01-30复查胸部CT提示双肺散在炎性/感染性病变，双侧胸腔少量积液并邻近双肺部分膨胀不全。

2023-01-10胸部CT

2023-02-08胸部CT:双侧胸腔少量积液并邻近双肺部分膨胀不全较前稍好转，双肺散在炎性/感染性病变大致同前。

2023-02-08胸部CT

2023-02-13床边心脏彩超检查各瓣膜区未见赘生物形成。

治疗过程：患者入科后予他克莫司 1.5mg BID、吗替麦考酚脂0.5g BID、盐酸地尔硫卓 90mg QD抗排斥、门冬胰岛素三餐前加甘精胰岛素睡前控制血糖，血糖控制在5-12mmol/l，继续予哌拉西林他唑巴坦 4.5g Q8H、伏立康唑 0.2g Q12H抗感染治疗。于2023-02-09予停用哌拉西林他唑巴坦、伏立康唑；患者发热排除一般细菌感染、病毒感染、真菌感染、免疫疾病、肿瘤相关疾病、排斥反应后，取得患者及家属同意后，于2023-02-10予以异烟肼300 mg+利福平450 mg+乙胺丁醇750 mg+吡嗪酰胺750 mg口服四联抗结核（初治活动性肺结核方案2HRZE/4HR）[10]，同时护肝治疗。患者于2023-02-14号出现热峰明显下降，最高体温为38.8℃；2023-02-16无发热，全天体温波动在36.0-37.0℃。2023-02-18因出现药物性肝损害，予停用抗结核药物，予谷胱甘肽、熊去氧胆酸胶囊、烯磷脂酰胆碱护肝。患者于2023-02-22号再次出现发热，最高体温为39.9℃，2023-02-23转氨酶降至正常值三倍以下予逐片加用异烟肼

[11]；患者于2023-02-26无发热，体温恢复正常。

             治疗过程体温趋势图

                讨论

在本病例中，患者发热为唯一表现。患者发热考虑：1）病毒感染：患者2023-01-26出现发热，后出现气促，新型冠状病毒核酸阳性，经治疗后气促好转，期间近1个月无发热，2月3号再次复查新型冠状病毒核酸阴性；且病毒感染为自限性疾病，患者病程超半个月，且热峰进行性升高；2）一般细菌、真菌感染:患者感染间期一般情况良好，血压稳定；血白细胞及中性粒细胞、CRP无进行性升高，多次血培养阴性；查微生物宏基因监测阴性；予抗感染、抗真菌治疗无效；3）排斥反应：肾移植患者，但患者移植肾区无胀痛，无血尿等不适，肾功能动态监测未见血肌酐明显升高；4）免疫系统疾病：患者既往无免疫系统疾病基础，无关节疼痛、皮疹等其他系统损害表现；5）肿瘤相关疾病：影像学检查未见实体肿瘤表现；无肿瘤相关表现，无恶病质表现。患者发热经排他性诊断，予抗结核药物诊断性治疗6天后，发热消失；因肝损害予停用抗结核药物4天后又再次出现发热。肝损害好转后予逐渐加用抗结核药物后体温再次恢复正常。  

2022年WHO发布的2022年全球结核病报告中指出，自2021年全球约有1060万结核病患者，其中160万死于结核病，2022年结核感染呈持续上升趋势[12]；截至2023年03月10 日，全球已累计感染7.5亿新型冠状病毒感染病例，其中死亡病例累计686万[13]。新型冠状病毒的疫情导致结核病服务中断[14]；新型冠状病毒感染后又可能导致机体产生不同程度的后遗症[15]，对机体造成长期的健康损害[16]，机体免疫功能进一步下降，其感染结核的风险升高。新型冠状病毒肺炎的大流行和结核病不良治疗结局互为危险因素[17]。

肾移植术后并发结核感染，症状及体征隐匿，临床表现不典型，肺外结核发生率高，发热是最常见的症状，有时可能是唯一症状，诊断困难[18]。结核 T 细胞γ干扰素释放试验[19，20] 、二代线性探针技术、基因测序技术[21]等技术的发展为诊断结核提供了强有力的依据，在该病例中，患者肺外结核未找到明显感染灶，结核TSPOT、宏基因检测均为阴性，考虑与患者长期使用免疫抑制、新型冠状病毒感染后患者机体免疫抑制导致血清特异性抗体灵敏度下降有关[4,22]。

我们总结了1例肾移植患者新型冠状病毒肺炎恢复期感染肺外结核的诊疗经过，旨在提醒同行们，对于器官移植、酗酒、糖尿病、HIV感染、新型冠状病毒感染、吸烟、营养不良、接受透析治疗这一类结核高危人群[17]，若出现不明原因发热、消瘦、经常规抗感染治疗无效时，应高度怀疑结核病的可能性，结合胸片、CT等影像学手段和涂片、培养 、淋巴结活检以及纤支镜活检、TSPOT、宏基因监测等手段进行鉴别诊断，必要时慎重予诊断性抗结核治疗[10]。

            参考文献

[1]https://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/szkb_11803/jszl_13141/202303/t20230304_26403.html

[2]http://www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202212/e97e4c449d7a475794624b8ea12123c6.shtml

[3]广东省医药学会，肾移植患者免疫抑制剂长期管理医药专家共识，今日药学，2022，32（11）801-816

[4]石炳毅，王强． 中国器官移植术后结核病临床诊疗指南(2016 版)[J]． 中华移植杂志(电子版)，2016，10(2)：49-52

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[6]纪翔，杨志豪 肾移植后结核的诊断和治疗 国际泌尿系统杂志 2009，29（4），525-528

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[8]《阿兹夫定片在新型冠状病毒感染救治中应用的专家共识》专家组，阿兹夫定片在新型冠状病毒感染救治中应用的专家共识，中国药业，2023，32（3），1-6

[9]广东省医学会，肾移植患者免疫抑制剂长期管理医药专家共识，今日药学，2022，32（11），801-816

[10]陈思阳，王长等，肾移植术后结核的发病特点及诊断和治疗经验，中华器官移植杂志，2008，29（10），623-625

[11]中华医学会结核病学分会，抗结核药物性肝损伤诊治指南2019年版 中华结核和呼吸杂志 2019，42（5）,343-356

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[13]https://covid19.who.int 2023-3-10.

[14]杨辉，新型冠状病毒感染疫情防控与慢性病管理，中国全科医学，2023,26（7），780-782

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[16]陈祺，胡潇文，黄兴成 新型冠状病毒肺炎长期健康损害的研究进展[OL]  病毒学报，2023，网络首发

[17]World health organization.Framework for collaborative action on tuberculosis and comorbidities.Geneva:World health organization,2022

[18]纪翔，杨志豪，肾移植后结核的诊断和治疗，国际泌尿系统杂志，2009,29（4），525-528

[19]谢绍斌 陈建仁 吴修宇 结核 T 细胞γ干扰素释放试验联合结核抗体检测用于结核病诊断的临床价值，实用医技杂志，2022， 29（6），630-633

[20]中华医学会结核病学分会，结核分枝杆菌γ‑干扰素释放试验及临床 应用专家意见（2021年版），中华结核和呼吸杂志，2022，45（2），143-150

[21]梁晨 唐神结，临床结核病病原体分子生物学诊断年度进展2022，中华结核和呼吸杂志， 2023，46（2），176-182　

[22]尚丽红 武小桐 游瑞君，潜伏期结核筛查对肾移植患者结核病防治的影响，山西医药杂志，2020，49（2），211-213