低剂量的盐酸普拉克索片的高分散研究

低剂量的盐酸普拉克索片的高分散研究

1戚广才 ,2黄滔

1澳美制药（海南）有限公司  海南省海口市  570311

2海南景卓盛生物科技有限公司海南省海口市  570311

摘要：但为了满足盐酸普拉克索片的用药特点，盐酸普拉克索片的剂量低至0.125mg/片，为了满足含量均匀度要求，本实验采用高孔隙率二氧化硅进行主药溶液吸附高度分散，然后再与其它辅料进行压片，所得低剂量的盐酸普拉克索片0.125mg产品质量符合要求，稳定性比参比制剂更优，生产可行性高，中间体质量可控。

关键词：低剂量；盐酸普拉克索片，吸附材料

盐酸普拉克索（pramipexole dihydrochloride）是德国勃林格殷格翰公司开发研制的一种抗帕金森病药，上市形式为普拉克索二盐酸单水合物（结构式见下图，本专利用“盐酸普拉克索”简称）。盐酸普拉克索是一种非麦角类衍生物，有保护神经多巴胺的作用，可用于治疗帕金森病的整个阶段到疾病的晚期。盐酸普拉克索能够改善早期及晚期的帕金森病运动症状，并能有效缓解帕金森病所伴发的抑郁，是国内外治疗帕金森病的首选药物[1-3]。

盐酸普拉克索速释片于1997 年7 月首先在美国上市，商品名为MIRAPEX®，上市规格有：0.125mg、0.25mg、0.5mg、1.0mg 和1.5mg。在中国以进口药品上市，商品名为“森福罗”上市的规格有1.0mg、0.25mg和0.125mg，中国上市采用双铝包装。美国上市资料显示，盐酸普拉克索原料在固态时相当稳定，然而和单个辅料的混合物却很不稳定，主药降解程度很大[4]。

但为了满足盐酸普拉克索片的用药特点，盐酸普拉克索片的剂量低至0.125mg/片，为了满足含量均匀度要求，原研厂家仍然采用主药处于不稳定的溶液状态，且在湿和热的环境中进行干燥的工艺进行片剂制备[5]。也有些研究为了避免主药的溶液状态，且避免加热干燥，采用了主药微粉化的方式进行预处理，但由于主药价格昂贵，微粉化处理收率较低，在生产上成本较高[6]。

笔者通过文献查阅和实验考察，低剂量的盐酸普拉克索片可以采用吸附性辅料的吸附，后再分散的方式，对主药进行高度分散，后与其它辅料进行稀释混合，最后进行压片，所得到片剂符合含量均匀度的要求，同时满足产品的稳定性要求。

1. 材料与仪器

盐酸普拉克索原料(厂家：印度Alembic 公司)；甘露醇200SD (南宁化学制药有限公司)；马铃薯淀粉(法国罗盖特公司)；聚维酮K29/32(美国ISP 公司)；二氧化硅350 FCP（日本富士硅化学有限公司）硬脂酸镁(荷兰Peter Greven公司)；参比制剂森罗福（盐酸普拉克索片0.125mg）（批号：461502）；盐酸、磷酸、氢氧化钠等均为分析纯。

真空干燥箱DZF-6051（上海精宏实验设备有限公司）；锤式粉碎机SLS-U5（德国Quadro）；三维运动混合机 SWH-15（常州常干干燥设备有限公）；旋转式多冲压片机 ZPT-16（北京翰林科技有限公司）；水分测定仪MB90（奥豪斯仪器有限公司）；溶出实验仪AT XTEND（德国Sotax公司）；高效液相色谱仪Allance E2695（美国Waters公司）；

2. 方法与结果

2.1 吸附性辅料的筛选

   符合药用标准的吸附性材料非常多，用于盐酸普拉克索片分散的吸附材料，必须满足以下三个条件：（1）对液体有较高的吸附能力，吸附比100ml/100g以上；（2）吸附后的含主药辅料，需要有很好的分散能力，有较高的比表面积；（3）吸附材料吸附药物后，在释放条件下，药物能完全释放出来。

通过对多种辅料的物理性质及性能参数对比，筛选出多孔性，粒径小的胶态二氧化硅作为吸附材料。可满足以上要求的胶态二氧化硅型号，我们找到了日本富士硅化学有限公司提供的二氧化硅 350FCP，此产品液体吸附能力非常强，100g可吸附300ml以上的液体，同时自身比表面积高达300m2/g，平均粒径低至3μm[7]。药物吸附后可迅速分布到二氧化硅粒子中，较大的比表面积载体及小粒子，能很好地帮助药物分散到其它辅料中。此外，该型号二氧化硅具备高吸附能力是因为其粒子具有很多孔性，物料具有很高的孔隙率，液体的吸附原理是通过虹吸的物理现象，没有发生化学反应。所以在药物释放时不受吸附材料的捆绑，药物可根据浓度差异自由扩散出来。

2.2 处方情况

   通过对参比制剂的前期调研和处方分析，结合产品高分散的要求，得到以下处方[4]，详见表1。

表1处方及配料表

对于所用辅料的作用，分别做以下阐述：（1）甘露醇为糖醇类填充剂，常用于速释片剂，关键功能参数为粒径范围； （2）马铃薯淀粉是口服固体制剂的基本辅料，干加可用作稀释剂、崩解剂。马铃薯淀粉引湿性较强，含水量比较高，关键功能参数为干燥失重； （3）聚维酮用作为固体制剂的粘合剂，其关键功能参数为粘度，主要表现为K值范围；（4）二氧化硅在固体制剂处方中主要用作吸附剂，助流或抗粘剂，需要适当孔隙率，粒径分布及比表面积才能满足，因此关键功能参数为孔隙率和比表面积； （5）硬脂酸镁为润滑剂，其功能参数为比表面积，确保其润滑作用。

2.2 实验过程描述

2.2.1 主药溶解吸附分散处理

  将主药盐酸普拉克索溶解于纯化水中，盐酸普拉克索在水中微溶，但由于剂量小，0.15%处方量的盐酸普拉克索完全可溶解于2%处方量的水中，得到盐酸普拉克索水溶液。再将盐酸普拉克索水溶液缓缓均匀倒入吸附材料二氧化硅中，让二氧化硅充分均匀地吸附盐酸普拉克索的水溶液，充分吸附后的二氧化硅呈干爽状态，可用物料铲进行翻料，对板结的大块物料压碎。整个吸附和翻料过程需要避光。

2.2.2 含主药吸附材料真空干燥

  充分吸附盐酸普拉克索水溶液的二氧化硅虽然呈干爽状态，但其含水量比较高（50%以上），为了避免制剂中水分过高，影响后续稳定性，需对其常温的真空干燥。物料水分低于7%以下即可，此时二氧化硅呈蓬松状态，一些大结块也自动散开，整个干燥过程中也需要避光，但干燥后，后续处理步骤不需要继续避光。

2.2.3 等量递增法过筛混合[8

（1）取当量的马铃薯淀粉跟吸附材料二氧化硅混合过40目筛；（2）再取剩余马铃薯淀粉的一半与上述过筛物混合过40目筛；（3）再取剩余马铃薯淀粉与过筛物混合过40目筛；（4）取处方量甘露醇的一半与上述过筛物混合过20目筛；（5）取剩余的甘露醇与上述过筛物混合过20目筛；（6）取处方量的聚维酮与上述过筛物混合过20目筛，后再混合20分钟；（7）取处方量的硬脂酸镁加入上述混合物中，再混合10分钟，并分别在累计混合5分钟，7分钟和10分钟时，取样检混合含量均匀度，具体方法参考《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则（试行）》[9]，最终得到盐酸普拉克索片总混物。

2.2.4 压片及素片含量均匀度检测

  将总混物进行压片，并在压片过程中按7各点位（由于压片时间较短，没有按指导原则进行20各点位的取样）进行含量均匀度取样，每个样取20片（检10片）。得到盐酸普拉克索片。

2.2.5 铝塑包装

对盐酸普拉克索片进行铝塑包装

2.3 实验结果及分析

2.3.1 总混物考察结果

各混合时间下，总混物的含量均匀度结果如表2，最终混合物粉体性质测定结果如表3。

表2 各混合时间含量均匀度结果

表3总混物粉体特性测定结果

  总混物在最后混合5-10分钟时，混合含量均匀度均符合要求，RSD远小于5.0%，总混物流动性和可压性均较佳，可满足压片的要求。

2.3.2 压片含量均匀度结果

   压片过程中含量均匀度结果如表4

表4压片含量均匀度测定结果

   压片过程中片剂的含量均匀度均符合要求。

2.3.3 成品溶出曲线结果

  成品及参比制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出[10]结果见表5.

表5自研制剂和参比制剂在pH6.8介质中溶出结果

图1自研制剂和参比制剂在pH6.8介质中溶出曲线图

   自研制剂跟参比制剂溶出行为基本一致，均能在15min内溶出量达到85%以上的快速溶出，也说明二氧化硅吸附后的盐酸普拉克索能快速地在介质中释放出来。

2.3.4 成品稳定性结果

  下面为自研制剂分别在加速和长期稳定性的数据，具体见表6。

表6自研制剂和参比制剂样品加速（40℃, 75%RH）稳定性考察情况及对比[11]

由稳定性结果可知，表明所选处方工艺及包装材料所得产品在加速稳定性实验（40℃, 75%RH）条件下，自研制剂与参比制剂制相比稍好，均能符合产品要求。

3. 结论

通过以上实验结果，表明研究所得到的通过二氧化硅吸附将主药盐酸普拉克索高度分散的低剂量盐酸普拉克索片制备工艺，工艺可行性强，中间体质量可控，产品溶出曲线与参比制剂相似，产品稳定性比参比制剂更优。

参考文献

[1] 丁宏伟，戈文兰，张根元，等．盐酸普拉克索缓释片的制备及其释药性的研究［J］．华西药学杂志，2017, 32(5): 463-466.

[2] 王玲，韩婕．盐酸普拉克索片治疗帕金森病运动并发症的应用与可行性评价［J］．中国实用医药，2018, 13(121): 147-148.

[3] 胡颖．普拉克索对帕金森病运动障碍的影响［J］．中国实用神经疾病杂志，2018, 21(8): 898-900.

[4]  FDA Label NDA020667, 盐酸普拉克索片说明书

[5] 中国专利CN200780031523, 用于制备具有高储存稳定性的普拉克索二盐酸盐片剂的方法.

[6] 中国专利CN201110443168，一种制备盐酸普拉克索片剂的工艺.

[7] Technology Data Sheet for Sylysia 350 FCP, 富士硅化学有限公司

[8] Jack Y. Zheng, Robert L. Ternik, Formulation and Analytical Development for Low-Dose Oral Drug Products[M], Section 7, 159-200.

[9] 化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则（试行）

[10] 普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则.

[11] 李晶，石森林，杨继斌．加校正因子的主成分自身对照法测定盐酸普拉克索的有关物质［J］．中国现代应用药学，2015, 32(11):1366-1370