成年期环境内分泌干扰物暴露对女性生殖系统影响的研究进展

成年期环境内分泌干扰物暴露对女性生殖系统影响的研究进展

何萍 1，韦福 1，谭卫红 1，滕敏 1#通讯作者

广西壮族自治区人民医院生殖医学与遗传中心，广西南宁， 530021

摘要：环境内分泌干扰物（Endocrine disrupting chemicals EDCs）是在环境中普通存在的具有干扰人类及动物内分泌功能的一类化学物，本文使用PubMed，Google Scholar和Web of Science进行文献检索后共选择48篇文章对成年期EDCs暴露对女性生殖系统影响进行详细综述。根据纳入文献的证据强度进行如下分类。有充分证据表明：1.成年期农药暴露可以导致性类固醇激素分泌减少，降低生育能力，并与女性更年期提前相关。2.重金属暴露与卵泡质量不佳，生育能力下降以及女性不良妊娠结局呈正相关。3.邻苯二甲酸酯暴露会降低模型动物的生育能力4.成年期多氯联苯暴露影响卵巢类固醇的生成和卵母细胞健康，增加了子宫鳞状细胞癌的发病率。有限的证据表明：1.成年期农药暴露会影响下丘脑及垂体功能。2.成年期的重金属暴露会降低模型动物的血清促黄体生成素水平。3.多氯联苯暴露改变了下丘脑细胞中GnRH的mRNA和肽水平。综上所述，年期女性EDCs暴露对女性生殖系统具有内分泌干扰能力，可导致人和动物的生育异常。

关键词：成年期；环境内分泌干扰物；女性生殖系统；

我国是人口大国，生殖健康事关国计民生。根据中国人口协会、国家计生委2010年的《中国不孕不育现状调研报告》显示，中国不孕不育率从20年前的2.5%—3%攀升到目前12.5%-15%左右^[1]。不孕不育症患病率的逐年上升，使其已成为继癌症及心血管疾病之外的第三大疾病^[2]。此外，二胎新政实施更是对生殖健康提出了新的挑战。影响生殖的危险因素众多，其中由于社会发展和现代化进程推进导致的环境污染因素正得到人们的日益关注。目前多项研究发现某些污染物可以持续残留于环境中并具有与内分泌系统相互作用的功能，因而被统称为“内分泌干扰物（ Endocrine disrupting chemicals EDCs）”。其可以模仿或拮抗类固醇激素的作用并改变类固醇信号，从而导致不良生殖结局发生。由于成年女性生育能力难以通过怀孕以外的其他指标进行准确评估，以往的大多数研究关注了EDCs暴露对胚胎发育早期或对男性生育能力的影响，较少评估EDCs暴露对成年期女性生殖健康的影响。鉴于EDCs的内暴露对于配子成熟、胚胎发育、妊娠结局等生殖全过程的不良影响，本文就成年女性暴露于现代广泛分布的环境EDCs（杀虫剂，重金属，塑化剂替代物，多氯联）后，EDCs对于下丘脑-垂体、卵巢、子宫、不孕与生殖衰老等五个方面生殖功能的影响作一综述，为临床探究环境EDCs暴露对女性生殖能力的影响提供依据。

1 农药

农药是用于杀虫、杀真菌、除草的农用试剂，其主要包括：有机氯类、有机磷类、氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯及三嗪类。目前研究已经明确农药可损害各种生殖器官从而影响女性生殖功能。

1.1下丘脑-垂体

目前关注农药对成年女性下丘脑-垂体轴影响的研究仍较少，多为体外细胞及动物实验。例如，有机磷农药毒死蜱和有机氯农药甲氧滴滴涕均可显著增加GT1-7细胞（小鼠下丘脑GnRH神经元细胞系)中促性腺激素释放激素（GnRH）的mRNA表达水平^[3]。氨基甲酸酯灭及莠去津可以抑制促黄体生成素（LH）的脉冲频率，导致大鼠排卵延迟^{[4, 5]}。

1.2 卵巢

有关杀虫剂对人类卵巢的影响的信息有限，少量动物研究发现甲氧滴滴涕可降低卵巢重量，增加多囊卵巢的发病率，抑制卵泡生长，并诱导啮齿动物的卵泡闭锁^{[6, 7]}。硫丹可降低体外培养水牛卵母细胞的活力和受精能力^[8]。同样，拟除虫菊酯可增加大鼠卵泡闭锁，氨基甲酸酯类农药则可减少小鼠的小卵泡数量^{[9, 10]}。农药暴露也会对女性性类固醇激素的产生能力产生不利影响。例如，七氯的暴露与女性排卵后雌二醇比率及孕酮代谢物的下降减缓相关；有机氯农药滴滴涕和二氯二苯基二氯乙烯（DDE）与女性黄体酮水平降低相关^[11]。

1.3子宫

农药可以破坏模型动物的子宫结构或功能。有机氯农药甲氧滴滴涕可增加大鼠的子宫重量，多菌灵则可降低大鼠的子宫重量^{[12, 13]}。 此外，有机磷农药（敌敌畏，乐果和马拉硫磷）的混合物增加了大鼠的子宫内膜增生^[12]，而拟除虫菊酯类代谢物对大鼠的子宫重量没有影响^[14]。

1.4不孕及生殖衰老

多项研究表明农药暴露与女性生育能力降低有关。例如：有机氯农药暴露与女性怀孕时间（备孕至受孕）增加有关,六氯联苯和DDE暴露增加了女性流产的风险^{[15, 16]}。此外，有机磷农药（敌敌畏，乐果和马拉硫磷）的混合物降低了大鼠的妊娠和活产率^[12]。有关农药暴露对生殖衰老的影响数据有限，但一项横断面研究表明，血清中高八氯环己烷及灭蚁灵含量的女性平均绝经年龄更早

^[17]。此外，一项病例对照研究表明，DDE暴露与自然绝经的年龄提前相关^[18]。围产期接触有机氯农药甲氧滴滴涕可减少大鼠的动情周期^[19]。然而，也有与此相反的结论，农业健康学研究表明，使用杀虫剂的妇女绝经年龄晚于不使用杀虫剂的妇女（约5个月）^[20]。

2 重金属

重金属广泛分布于环境介质中，人类可以通过多种途径暴露于重金属如香烟、酒精饮料、膳食补充剂以及受污染的食物、空气和水当中。最近的流行病学和实验研究开始侧重于重金属暴露对女性生殖的关联和影响，具体总结如下。

2.1下丘脑-垂体

美国国家健康和营养检查调查（NHANES）对485名妇女的暴露数据分析后发现血液中无机汞浓度与LH水平呈负相关^[21]。同样，暴露于铅会降低大鼠脑垂体膜的流动性，损害激素与受体的结合能力^[22]。此外，通过饮用水暴露亚砷酸钠降低了大鼠中血清LH和卵泡刺激素（FSH）的水平，但铅暴露并未改变大鼠中LH、FSH的循环水平^{[23, 24]}。

2.2卵巢

关于重金属暴露与卵巢关系的流行病学研究主要集中在辅助生殖技术结局上。一项在意大利塔兰托（一个因工业发展致环境重金属污染的区域）对接受体外受精-胚胎移植治疗的妇女进行的研究中发现其卵泡液中铅浓度显着升高，该研究还发现，与居住在塔兰托以外的对照组相比，塔兰托女性的成熟卵母细胞数量显著减少^[25]。此外，有研究表明，头发中的汞浓度与超促排卵周期后卵泡数及成熟卵母细胞数呈负相关^[26]。目前，关于重金属暴露对卵泡数量和卵泡健康影响的实验研究仍然较少。一项动物实验表明，通过饮用水接触亚砷酸钠会降低卵巢重量和健康的卵泡数量，并增加大鼠卵泡闭锁^[23]。另一项研究发现，皮肤暴露于含有高汞浓度的乳膏可导致小鼠卵巢中汞的显著积累，从而可能损害生殖健康^[23]。

2.3子宫

一项病例对照研究发现，尿铅和血汞水平与肌瘤的发生显著相关^[27]。动物实验发现，通过饮用水暴露亚砷酸钠可导致大鼠子宫大小减少、子宫腔内陷减少、管腔上皮细胞高度降低、子宫内膜腺体减少及子宫肌层变薄^{[23, 28]}。此外，亚砷酸钠还可下调雌激素受体ERα的mRNA及蛋白水平，并降低大鼠子宫内膜中雌激素反应基因-血管内皮生长因子（VEGF）的表达^[23]。

2.4不孕及生殖衰老

一项横断面研究曾报道血铅水平和不孕的关联（不明原因不孕妇女的平均血铅水平为130.0±45.2 vs对照妇女的平均血铅水平为78.3±36.4μg/ L;P <0.001）^[29]。与流行病学研究结果一致，大鼠通过饮用水暴露亚砷酸钠可引起大鼠持续发情^[23]。相反，也有一些研究报告血液中砷、铅或汞的水平与女性的生育力无关^{[30, 31]}。同时还有一些流行病学研究显示重金属暴露与不良妊娠结局之间存在关联。例如：血清中高铅水平可导致先兆子痫，饮用水中的高水平砷和血铅水平与自然流产的风险增加显著相关^[32]。

3 塑化剂的替代物

邻苯二甲酸酯和双酚A（BPA）是早期广泛应用于增强塑料制品柔韧性的增塑剂。但由于其可从产品中浸出并产生毒性作用，多个国家已颁布法令限制其应用。因此，制造商开始研发使用其他塑化剂的替代物，例如偏苯三酸三-2-乙基己酯（TETM）、对苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHT）、双酚B（BPB）、双酚F（BPF）等。这些替代物在结构上与DEHP及BPA相似，并且被认为具有相同的毒性效应，但由于是新兴污染物，对此尚未有详细研究。

3.1下丘脑-垂体

目前关于增塑剂替代品对下丘脑和垂体的影响的研究十分有限，一项研究显示，BPA替代药物BPF未改变大鼠垂体的组织病理学^[33]。

3.2卵巢

仅有少部分研究报道了塑化剂替代品对成年哺乳动物卵巢的影响。邻苯二甲酸酯替代品DEHA增加了前腔和窦卵泡的闭锁，ATBC减少了始基、初级和次级卵泡的数量，但没有改变小鼠卵巢中黄体规格或闭锁卵泡的数量^[34]。与此相比，BPA类似物BPF不会引起大鼠卵巢的组织病理学变化^[33]。

3.3子宫

有一项研究报道BPF暴露可发挥类雌激素活性，诱导大鼠子宫生长。BPS亦可表现出雌激素活性而增加大鼠子宫生长速率，其作用机制可能与雌激素受体相关^[35]。然而，另有一项研究表明，BPF不会引起大鼠子宫的组织病理学变化^[33]。

3.4不孕及生殖衰老

一些研究表明，增塑剂替代品会影响女性的生育能力。邻苯二甲酸酯替代品ATB暴露可减少大鼠的胚胎植入率和产仔数^[36]，另一种邻苯二甲酸酯替代品DEHA导致大鼠受孕时间增长、幼仔变小和幼鼠死亡率增加^[37]。然而，也有研究提出不同结论：TETM及DINCH不影响母体的繁殖能力以及后代的体重^[38]。BPA的代替品BPF暴露不会改变大鼠的动情周期，但DEHA及ATBC则降低了大鼠的平均动情周期时长^{[36, 39]}。总体而言，有关DEHP和BPA增塑剂替代品对女性生殖影响的信息仍然较少，且部分研究结果相互矛盾，不同的结果主要是由于使用不同的化学品、不同的剂量和使用不同的动物模型所致，因此，仍需更多的研究来检验增塑剂替代品对雌性生殖的影响。

4 多氯联苯

多氯联苯( polychlorinated biphenyl, PCBs ) 因具有良好的化学惰性、抗热性、不可燃性等优点于上世纪被广泛应用于电力工业、塑料加工业、化工和印刷领域，虽然目前它们的使用受到高度控制，但PCBs仍然存在于环境中并积聚在食物链中。

4.1下丘脑-垂体

体外细胞实验发现，小鼠下丘脑细胞暴露于PCBs同源物可使GnRH的mRNA及多肽水平先增加后降低，并促进下丘脑中含有GnRH的细胞凋亡^[40]。

4.2卵巢

研究发现卵泡液中PCBs的污染与体外受精率及高质量胚胎形成率降低有关。不同动物模型研究表明，多氯联苯能够改变卵巢类固醇激素生成和卵母细胞成熟^[41]。例如，多氯联苯可减少牛黄体细胞黄体酮的分泌，并改变猪体外卵巢滤泡细胞中黄体酮、睾酮和雌二醇的分泌^[42]。暴露于多氯联苯也抑制了体内小鼠卵母细胞的成熟和孤雌激活，并增加了卵丘细胞的凋亡^[43]。总体而言，几种羟基化多氯联苯与雄烯二酮及孕烯醇酮水平呈负相关。

4.3子宫

关于多氯联苯对子宫结构和功能影响的信息非常有限。慢性经口暴露于PCBs同源物与成年雌性大鼠子宫鳞状细胞癌的发生率增加相关，PCBs同源物也会引起大鼠子宫内的慢性活动性炎症^[44]。对牛的生殖组织研究发现，PCB暴露可增加子宫体部外肌层收缩性^[45]。

4.4不孕及生殖衰老

研究表明，PCB暴露与女性的生育力有关。例如，食用受污染鱼类的妇女中高度PCB暴露指数与月经周期缩短相关。暴露于单邻位取代的PCB孕妇妊娠期减少2.1天，而暴露于二邻位取代的PCB则与妊娠期减少1.4天相关^[46]。一些研究表明，PCB暴露也与经过受孕时间评价的夫妇生育力有关，生育力比值比<1.0，表明生育力显着降低^[47]。此外，少量研究发现多氯联苯影响雌性的生殖衰老，例如，产前暴露于多氯联苯混合物可延长大鼠的动情周期，提示老化表型发生^[48]。

总结及展望

综上所述，现有的临床研究表明，成人接触杀虫剂、重金属、己烯雌酚、DEHP和BPA替代品、多氯联苯可能会对成年雌性的生育能力产生有害影响。动物实验数据显示，成年期EDCs暴露引起一系列影响，如发情周期性异常、妊娠率降低、幼仔存活率降低和生殖衰老增加，但具体的机制研究有限。在流行病学的研究中显示以上的EDCs与不良生育结果相关，如孕龄减少、体重增加、妊娠增加、流产风险增加以及女性怀孕时间增加等，但部分研究受限于样本量和暴露信息等因素的影响，其结论仍需仔细斟酌。了解EDCs对成年女性生育能力的作用机制对于更好地了解环境诱发的生殖疾病极为关键。一些研究报道，EDCs通过激活雌激素受体、芳香烃受体或过氧化物酶受体而发挥毒性，但尚未研究其他潜在途径。此外，各研究报告的剂量差异较大，各类EDCs的完全剂量-效应关系尚未十分清楚，在以后的研究中需注重研究更广泛的剂量，以更好地了解EDCs对女性生殖结局的影响和作用机制。同时，应该进一步使用EDCs实际环境暴露剂量评价其对下丘脑、垂体、卵巢和子宫的直接影响，因为这些器官可以调节女性生育能力及生殖衰老的发生，EDCs对这些器官的影响可能与EDCs引起生殖障碍或生殖疾病的潜在机制有关。

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基金项目广西重点研发计划项目（桂科AB18050024）

广西医药卫生自筹经费计划课题 (Z2016646)

广西医药卫生自筹经费计划课题 (Z20180740)