注射用头孢他啶他唑巴坦钠的急性毒性研究

注射用头孢他啶他唑巴坦钠的急性毒性研究

李衎

哈尔滨市中医医院 150000

【摘 要】目的：分析头孢他啶他唑巴坦钠对白鼠产生的急性毒性反应和长期毒性反应，考察了复方制剂与单组毒性之间的差异，重点分析了急性毒性的产生与原理，为临床诊疗中用药安全提供了参考。方法：急性毒性试验以小鼠和大鼠为目标，采用静脉注射用头孢他啶他唑巴坦钠，注射后连续观察两周，在预初毒性试验的基础上将小鼠随机分为2组，分别采用注射用头孢他啶他唑巴坦钠3:1和5:1进行静脉注射，然后观察头孢他啶他唑巴坦钠的毒性反应，另外将大鼠也随机分为也随机分为两组，分别采用注射用头孢他啶他唑巴坦钠3:1和5:1进行静脉注射，注射之后观察大鼠的生存和毒性情况。结果：注射用头孢他啶他唑巴坦钠在急性毒性试验中，以静脉注射给药的方式开展的半数以上死亡，小鼠分别大于5.45g·kg-1和6.0g·kg-1；大鼠分别大于4.36g·kg-1和3.84g·kg-1的时候，注射用头孢他啶他唑巴坦钠的急性毒性最小，此时临床用药安全。

【关键词】注射用头孢他啶他唑巴坦钠；急性毒性；药性

头孢他啶是第3代头孢菌素,具有广谱、高效、持效时间长等特点,临床应用较广.近年来,由于产酶耐药菌的不断出现,尤其是超广谱β-内酰胺酶的临床耐药性,从而导致头孢他啶的疗效下降.他唑巴坦为第3代β-内酰胺酶抑制剂,其抑制作用强于棒酸和舒巴坦.为了解注射用头孢他啶他唑巴坦钠组方后的毒性,笔者应用昆明种小鼠和SD种大鼠进行急性毒性研究,为临床用药提供参考依据。

1、材料与方法

1.1材料

选择了注射用头孢他啶他唑巴坦钠，药物为白色粉末且型号为1.2g每瓶，其中头孢他啶与他唑巴坦钠的比例为3:1和5:1；产品批号围殴010607，是海南某制药公司生产并提供的，药物在出厂之后直接在冷柜中保存，使用的时候采用灭菌注射用水溶解，并稀释至用药浓度。

1.2、动物

为了保证检测结果，选择了昆明种小鼠，小鼠体重为18~22g，大鼠为SD种，体重为110~140g，无论小鼠还是大鼠都是由西安医科大学提供的，动物检验合格且健康。

1.3、方法

首先，小鼠急性毒性试验：为了保证试验结果的准确性，无论小鼠还是大鼠在实验14小时之前禁食不禁水，且在试验中小鼠、大鼠的性别选择中雌雄参半，将小鼠随机分成2组进行药物试验，也就是注射用头孢他啶他唑巴坦钠3:1配比组和5:1配比组，由于试药粘度较大，在本次试验中采用了单词静脉注射给要发进行测试，分别对小鼠注射药物质量浓度为3:1和5:1，按照小鼠体积质量进行计量，在注射的时候所有药物均在45秒之内注入小鼠体内，然后观察小鼠的反应，连续观察2周以上，详细记录小鼠体制变化以及中毒情况。

其次，大鼠急性毒性试验：根据预试验要求选取了14小时禁食不禁水的大鼠20只，也是雌雄各半，平均将大鼠分为两组，注射用头孢他啶他唑巴坦钠3:1配比组和5:1配比组，其他试验流程同小鼠急性毒性试验相同，在注射头孢他啶他唑巴坦钠之后也观察2周，详细记录大叔体制变化以及中毒情况。

2、结果

2.1、小鼠急性毒性试验结果

小鼠尾静脉注射3∶1配比的注射用头孢他啶他唑巴坦钠后未见呼吸改变及其他异常,而静脉注射5∶1配比的注射用头孢他啶他唑巴坦钠后10s,有7只小鼠开始出现呼吸加快,约2min后恢复正常,余之未见其他症状出现.试验期内,小鼠尾静脉注射3∶1配比的注射用头孢他啶他唑巴坦钠5.45g·kg-1、5∶1配比的注射用头孢他啶他唑巴坦钠6.0g·kg-1,未见死亡和其他毒性反应,小鼠体质量增加,其中3∶1配比组为(24.7±1.3)g,5∶1配比组为(23.7±1.2)g,这说明小鼠静脉注射3∶1和5∶1配比的注射用头孢他啶他唑巴坦钠的LD50分别大于5.45g·kg-1和6.0g·kg-1是安全的。

2.2、大鼠急性毒性试验结果

大鼠尾静脉注射3∶1和5∶1配比的注射用头孢他啶他唑巴坦钠后13s开始出现短暂惊厥和呼吸加快(2种配比相似),约2min后恢复正常,未见其他中毒症状出现.试验期内,大鼠尾静脉注射3∶1配比的注射用头孢他啶他唑巴坦钠4.26g·kg-1和5∶1配比的注射用头孢他啶他唑巴坦钠3.84g·kg-1后未见死亡和其他毒性反应,大鼠体质量增加,其中3∶1配比组为(141.9±15.2)g,5∶1配比组为(152.4±12.8)g,这说明大鼠静脉注射该受试药(3∶1和5∶1)的LD50分别大于4.26g·kg-1和3.84g·kg-1也是安全的，对主要组织器官病理组织学的影响:各组大鼠主要脏器心、肝、脾、肺、肾、脑、子宫、皋丸、前列腺、肾上腺、甲状腺及胸腺组织的肉眼尸检及病理组织学镜检均未见明显病理改变。

3、结果

本实验观察了化学药品一类新药头孢他啶他唑巴坦钠对大、小鼠急性毒性的影响,结果证明:小鼠单次静脉注射3∶1和5∶1配比的注射用头孢他啶他唑巴坦钠的LD50分别大于5.45g·kg-1和6.0g·kg-1,为临床提供成人日用量(临床提供成人日用量为2.4～3.6g,按60kg·人-1计,3.6g·d-1应为60mg·kg-1·d-1)的91倍和100倍以上.大鼠单次静脉注射,3∶1和5∶1配比的注射用头孢他啶他唑巴坦钠的LD50分别大于4.26g·kg-1和3.84g·kg-1,为临床提供成人日用量60mg·kg-1·d-1的71倍和64倍以上.近年来,由于耐药菌株的增多和超广谱β-内酰胺酶的出现使第3代头孢菌素的疗效下降.他唑巴坦是继舒巴坦之后的第3代不可逆β-内酰胺酶抑制剂,其抑制酶谱较舒巴坦广.海南国瑞堂药业有限公司在国内厂家开发的其他第3代头孢菌素加酶抑制剂的基础上研制头孢他啶他唑巴坦钠(3∶1和5∶1)复方制剂,研究表明:该药组方后对大、小鼠的急性毒性影响均较小,值得临床进一步研究开发.

参考文献

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