阿尔茨海默的治疗进展

阿尔茨海默的治疗进展

袁维

袁维（天津体育学院天津301617）

中图分类号：G688.2文献标识码：A文章编号：ISSN1672-6715（2018）09-001-01

前言

阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是发生于中枢神经系统退行性疾病的一种。当前，关于该病的主要发病机制尚不明确，但是医学研究中认可度较高的假说主要有β-淀粉样蛋白级和胆碱能。受疾病发病机制研究不断深入的影响，有关于该病的药物治疗方式也在不断推陈出新、更新换代。

随着研究的发展，近几年阿尔茨海默的研究可分为以下几种：

1）使用结合金属-阳离子集合和运输特性的新一代螯合剂[1]

AD可以被看作是由于细胞和组织水平的内稳态受损而发展的疾病。在细胞水平上，受影响的神经元中的蛋白质抑制作用发生了深刻的改变。越来越多的证据表明生物金属阳离子（Mn+）沉积物的增加可能导致退行性改变。AD患者大脑中的非受控氧化还原活性金属离子，尤其是铜，被认为是AD脑强烈氧化损伤的起源。[2]Fe，Cu，Zn离子的细胞稳态改变在神经退行性疾病中几乎普遍发现，儿金属螯合剂的保护作用正是基于这些离子的衰减作用。因此，螯合疗法作为治疗性干预的潜在新型模式的作用已经在许多神经疾病中进行了研究。

目前已被广泛接受的是淀粉样蛋白β（Aβ）斑块或单体是AD的关键特征。最近，已经有研究表明Aβ聚集体沉积物中的生物金属阳离子如铁，铜和锌阳离子有助于调节毒性。体外实验表明这些金属能够结合Aβ，促进其聚集。金属氧化状态的变化引发活性氧（ROS）产生的级联。显然，脑中这种生物金属阳离子的浓度调节可以被认为是一种潜在的治疗策略。

2）4’-OH-氟比洛芬-查耳酮杂化物

有研究人员设计，合成和评价了一系列40-OH-氟比洛芬-查耳酮杂合体作为治疗AD的多功能药剂。生物筛选结果表明，大多数这些杂种表现出良好的多功能活性。其中，化合物7k和7m对自诱导的Ab1-42聚集和Cu2+诱导的Ab1-42（淀粉样蛋白β1-42）聚集具有最佳抑制作用。此外，这两种代表性化合物还表现出良好的抗氧化活性，MAO（单胺氧化酶）抑制作用，生物金属螯合能力和体外抗神经炎性活性。此外，化合物7m显示出适当的血脑屏障渗透性。这些多功能特性突出了化合物7k和7m作为进一步开发针对AD的多功能药物的有希望的候选物。

3）紫檀芪b-氨基醇衍生物

有研究人员设计，合成并评价了一系列紫檀芪b-氨基醇衍生物作为治疗AD的多功能药剂。体外测定表明大多数衍生物是具有中等多功能特性的选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂。其中，化合物5f对乙酰胆碱酯酶表现出最佳抑制活性，在我们的实验条件下优于紫檀芪。此外，化合物5f显示出合理的抗氧化活性，并且可以赋予H2O2诱导的PC-12细胞（一种常用的神经细胞株）损伤显着的神经保护作用。此外，5f也表现出自我诱导的淀粉样蛋白β1-42（Ab1-42）聚集抑制效力，并显示体外高血脑屏障通透性。这些多功能特性突出了5f作为进一步研究的有希望的候选者，用于开发针对AD的新药。

4)以肠道菌群为靶点的新方法

肠道菌群，是人身体中大量微生物中的一大部分，主要存在于消化道中。研究发现，在人的体内存在一个连接大脑与胃肠的通道，名为微生物-脑-肠轴，肠道菌群作为此通道的重要参与者，可通过分泌神经递质等物质对机体的神经系统产生影响。因此，认为AD的治疗也可从肠道菌群的角度开展。多项研究表明AD的发病率与饮食中所含热量的高低成正比富含高热量的食物会导致机体产生大量的内毒素，使肠道通透性增加，导致系统性炎症的发生，从而增加AD的发病率。因此建议AD患者多食用些富含维生素C、维生素E、黄酮类抗氧化物成分的食物以及含热量相对较少的食物，具体食物例如蔬菜、水果、坚果、鱼类、蔬菜油等。另一研究表明，咖啡对AD症状的缓解也有一定作用。咖啡及蔬菜中的纤维成分，均可为微生物的繁殖提供必要的能量，从而使肠道内的微生物比例得到调整，缓解机体的炎症反应，从而减轻症状。但由于肠道菌群的复杂程度较高，还需要进一步的探索，要重视微生物对人体的重要作用，把握好之间的互利共生关系以获得更多以微生物为靶点的新型治疗AD的方法。

5)闪烁LED灯治疗阿尔茨海默症

麻省理工学院的H.Iaccarino和同事展示了他们的研究结果，患有不同类型阿尔茨海默氏症的小鼠，在暴露于频率40赫兹闪烁LED灯下后，其α淀粉样蛋白斑块的水平都降低了。40赫兹正处于γ脑电波的频率范围（25～80赫兹）内，这一频率范围与注意力、洞察力和记忆力这些正常大脑功能密切相关。一个小时的光线暴露明显

减少了40%～50%的β淀粉样蛋白斑块，与阿尔茨海默氏症相关的异常修饰τ蛋白的水平也降低了。而20～80赫兹之间的其他频率对治疗阿尔茨海默氏症则是无效的。目前，他们正计划进行人类临床试验。

阿尔茨海默病的发病机制尚不明确，因此从不同的角度着手研究显得尤为重要，近年来对于阿尔茨海默病的研究方向层出不穷，效果也比较显著，希望在科技发达的今天可以解决阿尔茨海默的问题根源。

参考文献

[1]CosimoWalterD’Acunto,RobertKaplanek,etl.MetallomicsforAlzheimer'sDiseaseTreatment:UseofNewGenerationofChelatorsCombiningMetal-CationBindingandTransportProperties.EuropeanJournalofMedicinalChemistry.2018（02）：1-33

[2]A.Robert,Y.Liu,M.Nguyen,B.Meunier,RegulationofCopperandIronHomeostasisbyMetalChelators:APossibleChemotherapyforAlzheimer’sDisease.Acc.Chem.Res.48(2015)1332-1339.