β-内酰胺类抗生素的研究进展

β-内酰胺类抗生素的研究进展

季方

（南京市职业病防治院江苏南京210042）

【摘要】β-内酰胺类抗生素具有抗菌活性高、抗菌谱广等特点，为了探讨β-内酰胺类抗生素的相关作用机制和基本药理作用，我院对β-内酰胺类抗生素的研究进展进行相关综述。

【关键词】β-内酰胺类抗生素；研究进展；作用机制

【中图分类号】R392【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2017）04-0007-02

β-内酰胺类抗生素主要是指化学结构中四个原子组成的抗生素，根据内酰胺环可分为非经典β-内酰胺类抗生素、头孢菌素类抗生素、青霉素类抗生素等，这类药物具有抗菌范围广泛、抗菌活性强、毒性低等特点[1-2]，为了探讨其的作用机制，我院对β-内酰胺类抗生素的研究进展进行相关综述，可见本文描述。

1.β-内酰胺类抗生素的发展历史

β-内酰胺类抗生素为临床上最为常用的抗菌药物，其具有低毒、高效等优点，为临床革兰阳性球菌感染的首选治疗药物。近年来，抗生素在临床被广泛应用，在世界临床中占据主导地位，为人们生命健康做出巨大贡献。在1929年，青霉素为第一个应用临床的β-内酰胺类抗生素，1945年，头孢菌素C被临床学者发现，其含有β-内酰胺环，为β-内酰胺类抗生素的主要代表药物。在20世纪时，临床分别发展了头孢霉素类抗生素和半合成青霉素类抗生素，此后，硫霉素、克拉维酸被相继发现，β-内酰胺类抗生素能选择性作用于人体细菌胞壁中，具有毒性低、对人体安全、抗菌活性强、抗菌谱广等优点，成为临床抗生素发展主流[3]。

2.β-内酰胺类抗生素作用机制

β-内酰胺类抗生素具有较强的抗菌活性，其与作用机制密切相关，β-内酰胺类抗生素能通过抑制丙氨酸转肽酶，从而抑制人体细菌细胞壁合成。粘肽为人体细菌细胞壁的主要成分，为最硬的坚韧层，能维持细胞的坚韧性和外形，粘肽为网状结构的含糖多肽，主要由多肽、N-乙酰基葡萄糖、N-乙酰粘质酸组成，粘肽中氨基酸组成方式随着细菌种类而变化。头孢菌素C和青霉素能抑制粘肽转肽酶的转肽反应，使线性高聚物无法转化，阻碍患者细菌细胞壁形成，使细胞无法定型，导致溶菌情况发生，使细菌死亡。头孢菌素C和青霉素之所以能抑制转肽酶反应，主要是因为两种药物结构和末端结构较为相似，能取代粘肽，形成抑制作用。头孢菌素C和青霉素的β-内酰胺环相似于D-Ala末端，由于人体细胞壁不受影响，因此，该类抗生素的抗菌作用具有较强选择性。革兰氏阳性菌细胞壁粘肽含量显著高于革兰氏阴性菌，由此证明，β-内酰胺类抗生素对阳性菌较为敏感。近年来，临床发现较多细菌细胞膜中存在和头孢菌素类、青霉素类抗生素相结合的蛋白分子，被临床称作为青霉素结合蛋白，为临床β-内酰胺类抗生素主要靶位[4]。

3.影响β-内酰胺类抗生素抗菌作用的因素

革兰阳性菌和阴性菌结构具有较大差异，能影响β-内酰胺类抗生素的亲水性和亲脂性，而影响β-内酰胺类抗生素抗菌作用的主要因素为：（1）药物透过阴性菌脂蛋白外膜或者革兰阳性菌细胞壁较难，（2）对β-内酰胺酶的稳定性，（3）对抗菌作用靶位的亲和性[5]。

根据上述因素，可将β-内酰胺类抗生素对革兰阴性菌和革兰阳性菌作用分为以下六种类型：（1）口服青霉素V和青霉素。能透过人体革兰阳性菌胞壁粘肽层，无法透过革兰阴性菌外膜，（2）主要包括若干头孢菌素、亚胺培南、酰脲类青霉素、羧苄西林、氨苄西林等，能透过人体革兰阳性菌的胞壁粘肽层，为临床广谱抗菌药物，（3）为青霉素，对产酶菌往往表现明显的耐药性，（4）为头孢菌素一、二代、异恶唑类青霉素，对青霉素酶较为稳定，但是由于染色体突变易导致PBPs结构发生改变，可使药物与PBPs的亲和力消失或者下降，因而无效，（5）为酰脲类青霉素，主要为美洛西林、阿洛西林等，当胞膜外间隙的β-内酰胺酶存在抗菌效果时，大量酶存在时，则被破坏而无效，（6）主要为亚胺培南、氨曲南、第三代头孢菌素，其对β-内酰胺酶较为稳定，大量β-内酰胺酶存在时仍然有效，但是由于因染色体突变后，PBPs则无效，加用氨基甙类抗生素也依然无效[6]。

4.青霉素类抗生素特点和发展

自1940年青霉素在临床使用以来，该抗生素疗效较为显著，具有价格低廉、细胞毒性小、疗效高等优点，为G+球菌导致感染的首选用药[7]，其抗菌作为可分为：（1）为抗G+球菌的首选抗生素，例如青霉素V、天然青霉素G等，（2）主要作用在G-菌的青霉素，主要为替莫西林、美西林等，（3）主要作用于G-杆菌的广谱青霉素，主要为仑氨西林、阿莫西林等，（4）主要作用于抗绿脓杆菌的青霉素，主要为阿洛西林、哌拉西林、替卡西林等[8]。

青霉素G为临床最早应用的的抗生素，具有使用方便、价格低廉、毒性低、杀菌力强等优点，为治疗各种感染的临床首选药物，但是青霉素具有易引起过敏反应、不耐青霉素酶、不耐酸、抗菌谱窄等弊端，在临床应用受到一定限制。而1959年以来，临床对青霉素的母核6-氨基青霉烷酸实施化学改造引入不同侧链，从而研究出上百种半合成青霉素，多数已用于临床[9-10]。

5.小结

临床新型青霉素主要为阿帕西林、阿帕西林、阿扑西林、福米西林、替莫西林等，福米西林和替莫西林分别在青霉素C6位上引入甲酰胺基、甲氧基，因此对β-内酰胺酶较为稳定，前者对绿脓杆菌和肠肝菌属具有较强的抗菌活性，后者对G菌具有较强的抗菌活性，而阿扑西林则引入了2-氨基噻唑基，对青霉素结合蛋白具有亲和性，具有蛋白结合率低、组织分布广等特点。阿帕西林抗菌谱较广，对青霉素结合蛋白具有较强的亲和力，能抑制β-内酰胺酶。具有细胞穿透力强等优点，随着青霉素不断在临床应用，同时也展现其弊端，例如稳定性差、抗药菌株增多、抗菌谱窄等。

【参考文献】

[1]张少妮，孙颜红，楼永良等.肺炎链球菌ciaH基因与β-内酰胺类抗生素耐药的相关性研究[J].中华微生物学和免疫学杂志，2015，2(9):666-671.

[2]JingLI，Xin-yueLIU，Lin-jingLI等.题目：基因多态性与β-内酰胺类抗生素过敏的关联性分析[J].浙江大学学报（英文版）（B辑：生物医学和生物技术），2015，5(7):632-639.

[3]屈凤，李端华，王辂等.α-氨基酸酯水解酶酶促合成β-内酰胺类抗生素的研究进展[J].中国医药工业杂志，2012，43(5):381-385.

[4]肖勋立.分析β-内酰胺类抗生素用药过程中存在的不良反应[J].海峡药学，2016，28(11):258-259.

[5]张德显，田春莲，沈龙等.β-内酰胺类抗生素对化脓隐秘杆菌分离株抗生素后效应研究[J].中国兽医杂志，2015，51(3):88-90.

[6]杨菁菁，艾效曼，胡云建等.泛耐药铜绿假单胞菌对β内酰胺类抗生素的耐药机制研究[J].中国感染与化疗杂志，2013，13(1):14-18.

[7]丁晶晶，苗立云，李燕等.江苏省南京地区肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素耐药及传播机制[J].实用临床医药杂志，2014，5(9):22-26.

[8]罗金根.β-内酰胺类抗生素致药物热的临床特征研究[J].药品评价，2016，13(16):33-35.

[9]郭泽琴，霍佳丽，王建华等.β-内酰胺类抗生素质谱裂解机理研究[J].质谱学报，2014，35(1):45-51.

[10]薛冰.浅析大环内酯类抗生素联合β内酰胺类抗生素应用的合理性[J].中国保健营养，2016，26(8):276.