氟比洛芬自乳化制剂的制备及其肠吸收试验

氟比洛芬自乳化制剂的制备及其肠吸收试验

陈艳华叶建林葛亮洪远朱扣柱洪荣

（南京医科大学附属无锡市儿童医院药剂科江苏无锡214023）

【摘要】目的：制备氟比洛芬自乳化制剂，考察其在大鼠肠内吸收能力。方法：通过绘制伪三元相图和影响因素考察，得到自乳化制剂的最优处方并进行大鼠肠吸收试验。结果：氟比洛芬自乳化给药体系的最优处方为Gelucire44/14:泊洛沙姆188:TranscutolHP(35:45:20)，氟比洛芬自乳化制剂在体肠吸收明显优于普通混悬剂（P<0.05）。结论：氟比洛芬自乳化制剂与普通混悬剂相比，可以提高药物在肠道的吸收。

【关键词】氟比洛芬自乳化制剂在体肠吸收

【中图分类号】R971+.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）27-0367-03

前言

氟比洛芬是非甾体抗炎药(NSAIDs)的一种，广泛作用于胶原组织疾病，其疗效确切，毒副作用小，是一种安全有效的新型消炎镇痛药。其固有溶解度约5.0×10-5M[1]，口服制剂多存在溶出难和生物利用度差的问题。

自乳化药物传递系统是由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的均一混合物，口服后在胃肠道（体温37℃）的轻微蠕动下，能自发形成颗粒较细的O/W乳滴（粒径<5μm）[2]。乳滴具有较大的比表面积，其最突出的优点是可促进难溶性或亲脂性药物的口服吸收。本研究制备了氟比洛芬的自乳化给药系统，并比较其与普通氟比洛芬混悬剂在大鼠肠内的吸收。

1.仪器与材料

XW-80A涡旋混合器（上海医科大学仪器厂）；LC-20AT型高效液相色谱仪（日本岛津公司）；BS124S型科学分析天平（赛多利斯科学仪器有限公司）；氟比洛芬（青岛捷世康生物科技有限公司，批号141026含量99.0%）；Gelucire44/14（法国佳法赛公司）；泊洛沙姆188（法国巴斯夫公司）；TranscutolHP（法国佳法赛公司）；聚氧乙烯氢化蓖麻油（法国巴斯夫公司）。

2.方法

2.1药物在各油性溶媒中溶解度的测定

将足量药物分别加入含有1ml溶媒的试管中。密封后，将试管于50℃水浴中震摇72小时。然后将混合物于4000rpm下离心10min，吸取0.1ml上清液，用甲醇稀释100倍，采用HPLC分析其浓度，计算溶解度。

2.2自乳化处方组分初步确定

将对药物溶解度较大的表面活性剂泊洛沙姆188、聚氧乙烯氢化蓖麻油分别与助表面活性剂TranscutolHP、PEG-400以4:3的比例混合，再向上述混合物中加入30％的油Gelucire44/14，混匀后边加去离子水边涡旋直到形成O/W型乳液。以能否形成乳液及乳液外观为指标，考察各体系形成乳剂的能力，初步筛选油相、表面活性剂及助表面活性剂的种类。结果见表1。

2.3伪三元相图的绘制

以Gelucire44/14为油相，泊洛沙姆188为表面活性剂，TranscutolHP为助表面活性剂绘制伪三元相图。将三条边分别按照10%的间隔分为10份，将各点分别与三条边平行作直线，在三角形内部交叉所得各点分别代表三元系统的不同组成。按伪三元相图内部各点配置处方总量为35mg，涡漩混合均匀后，加入500mlpH8.5磷酸盐缓冲液，在搅拌浆50rpm的条件下搅拌，根据所得乳剂的外观绘制伪三元相图的乳化区域。本实验在不加入药物的情况下，初画出伪三元相图，再通过加入药物修正伪三元相图的边界点，以消除药物可能对伪三元相图产生的影响，结果见图1。

2.4自乳化药物传递系统的影响因素考察

2.4.1自乳化时间的测定将35mg自乳化处方滴入500mlpH8.5磷酸盐缓冲液中。桨法50rpm提供轻微搅拌，用目测法计算自乳化时间。不同配比的自乳化系统的自乳化时间结果见表2。

2.4.2乳化后乳剂粒径测定乳化后粒径的大小会影响药物的释放速度和吸收速率，粒径越小，药物的释放和吸收速度越大。不同配比自乳化系统乳化后，粒径分析仪测定粒径，结果见表3。

2.5自乳化药物传递系统的制备工艺

首先将处方量的药物溶解于TranscutolHP中，依次加入处方量的Gelucir44/14和泊洛沙姆188，于50℃水浴加热使溶解，涡漩混合均匀，即得自制自乳化系统。

2.6大鼠在体肠吸收试验

2.6.1空白肠灌流液自配K-R液，配完后即测定pH。

2.6.2氟比洛芬-SEDDS灌流供试液的制备精密称取氟比洛芬-SEDDS40mg(约含氟比洛芬5mg)置100ml容器中，加K-R营养液溶解，定容，磁力搅拌混匀即得含氟比洛芬50mg·L-1的灌流供试液。

2.6.3氟比洛芬混悬剂灌流供试液的制备精密称取氟比洛芬50mg置研钵中，加0.5%羧甲基纤维素钠10ml，研磨成混悬液，取1ml混悬液置100ml容量瓶中，用K-R营养液溶解，定容，混匀即得含氟比洛芬50mg.L-1的混悬剂供试液。

2.6.4单通肠灌流试验雄性SD大鼠（250～300g），实验前18h禁食，自由饮水。戊巴比妥钠溶液（40mg/kg）腹腔注射麻醉，背部固定于固定台上。沿腹白线剪开腹部，量取一定长度的待测肠段，两端插管，洗净肠内容物。在十二指肠上部和回肠下部各插入细玻璃管一支。用恒速泵灌流肠腔，收集灌流液，测定不同时间灌流液的药物浓度。按上述操作进行小肠全段单向灌流实验，计算P%、Ka和Papp。所得结果见表4。

2.6.5数据处理采用重量分析法对灌流液的流入和流出的体积进行校正，消除其体积变化的影响，进而计算P%、Ka和Papp。

2.7统计学方法

采用SPSS20.0软件对结果进行统计学处理，行t检验，以P<0.05为有统计学意义。

3.结果

3.1药物在各油性溶媒中溶解度的测定

由所得溶解度结果可知对药物溶解能力较强的油相为Gelucire44/14，表面活性剂为泊洛沙姆188和RH40，助表面活性剂为TranscutolHP和PEG-400。

3.2自乳化处方组分初步确定

4.结果

氟比洛芬混悬剂在大鼠整个肠段的吸收参数P%、Ka和Papp分别为（12.83±1.57）%、（2.27±0.43）min-1和（0.33±0.02）cm/min（n=5），显著低于自乳化制剂（P＜0.05）。这可能是由于自乳化制剂能在肠道内自发形成乳剂[4]，易于通过胃肠道的水化层，同时乳滴对肠道吸附性较好，延长了药物乳滴与肠黏膜上皮细胞紧密接触时间，促进药物在胃肠道黏膜的跨膜转运，也可能是乳滴微还存在着经小肠淋巴管吸收的途径，从而促进药物吸收。

5.讨论

氟比洛芬的制剂处方前研究表明，它的水溶性较差，脂溶性较好，在生物药剂学分类系统(BCS)中属于Ⅱ类药物，这类药物具有“高渗透性/低溶解度”的特征[5]。药物的溶出是其吸收过程中的限速步骤。药物的溶解度和溶出速度直接影响药物在体内的吸收和生物利用度。故提高该类Ⅱ类药物的溶解度和溶出速度为改善其口服生物利用度的首要步骤。

本文通过将氟比洛芬制备成自乳化制剂，并比较氟比洛芬自乳化制剂及氟比洛芬混悬液在大鼠肠内的吸收情况，结果表明氟比洛芬能提高药物在肠内的吸收常数。后期试验准备将氟比洛芬自乳化制剂用吸附材料吸附，通过制粒、烘干、压片制备成固体自乳化制剂，并通过动物药代动力学试验验证该制剂在动物体内的吸收情况。

【参考文献】

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[3]T.R.Kommuru，B.Gurley，M.A.Khan，etal.Self-emulsifyingdrugdeliverysystems（SEDDS）ofcoenzymeQ10：formulationdevelopmentandbioavailabilityassessment.Int.J.Pharm.2001，212：233-246.

[4]钟延强，任常顺，孙其荣，等.氟比洛芬口服混悬剂的兔药物动力学及其生物利用度[J].中国医院药学杂志，1999，19（12）：707-709.

[5]G.L.Amidon，H.Lennernas，V.P.ShahandJ.R.Crison,Atheoreticalbasisforabiopharmace-uticdrugclassification：thecorrelationofinvitrodrugproductdissolutionandinvivobioavailability,PharmRes12（1995）：413-420.

基金项目：无锡市医院管理中心科研药学基金资助项目（YGZXY1315）