简介:摘要17α-羟化酶缺陷症(17OHD)是由编码17α-羟化酶(P450c17酶)的CYP17A1基因突变所致肾上腺皮质激素和性激素合成障碍的一种罕见常染色体隐性遗传病。高血压、低钾血症、性发育异常等为其主要表现,由于该疾病临床表现复杂多样,患者早期症状不典型,临床上误诊率和漏诊率高。结合目前最新的研究证据,介绍17OHD的流行病学、病因和发病机制、临床表现、诊断和鉴别诊断、治疗和预后,可加深对该疾病的认识,从而更好的指导临床工作。
简介:目的:探讨肝脏17-α羟化酶(Cyp17A1)在糖异生中的作用。方法:采用实时定量PCR和蛋白印迹法检测正常C57BL/6小鼠在进食-饥饿-再进食状态下的肝脏糖异生关键酶[磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvatecarboxykinase,PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase,G6Pase)]基因及Cyp17A1的表达,比较正常小鼠与瘦素受体缺陷(db/db)小鼠肝脏中上述基因的表达差异;给予正常小鼠腹腔注射Cyp17A1下游产物17-羟孕酮(17-hydroxyprogesterone,17-OHP),并检测小鼠糖异生能力的改变和糖异生相关基因的表达;采用荧光素酶报告基因实验,检测17-OHP对糖皮质激素受体转录活性的调控作用。结果:在正常小鼠饥饿状态下及db/db小鼠中,肝脏糖异生关键酶基因(PEPCK及G6Pase)表达上调,肝脏Cyp17A1表达上调,其下游产物17-OHP含量升高;17-OHP处理组小鼠血糖升高,肝脏PEPCK及G6PasemRNA水平显著增加;17-OHP通过激活糖皮质激素受体的转录活性,呈剂量依赖性上调糖异生关键酶基因(PEPCK、G6Pase)的mRNA水平。结论:肝脏Cyp17A1酶通过其下游产物17-OHP激活糖皮质激素受体转录活性,上调糖异生关键酶基因的mRNA水平,从而促进糖异生过程。
简介:<正>先天性肾上腺增生(congenitaladrenalhyperplasia,CAH)是常染色体隐性遗传病,发病率为1/14199。由于肾上腺皮质激素生物合成过程中所必需的酶存在缺陷,致使皮质激素合成失常——肾上腺分泌的糖皮质激素及盐皮质激素不足而雄性激素过多,临床上出现不同程度的肾上腺皮质功能减退,女性男性化,男性表现性早熟,并且常伴有低血钠或高血压等多种症候群。90%以上的病例由于21-羟化酶缺陷所致。临床分为失盐型、单纯男性化型和迟发型,前二者为经典型,后者为非经典型。诊断依赖于临床表现、家族史、24小时尿17酮类固醇排出量测定。治疗分为胚胎期的治疗和出生后的治疗。经典治疗方法为皮质醇替代抑制疗法。雄激素、雌激素受体拮抗剂为最新的药物治疗方法。腹腔镜双侧肾上腺
简介:摘要目的为苯丙氨酸羟化酶缺乏症患者筛选新的治疗药物。方法2019年10月至2020年10月,南京医科大学附属妇产医院医学遗传中心应用计算机针对苯丙氨酸羟化酶和药物空间结构结合力特点进行虚拟药物筛选,从美国食品药品监督管理局(FDA)药物库(包含2 697种原料药)中共筛选出10种候选老药;运用真核表达系统在分子水平上检测药物对苯丙氨酸羟化酶活性的影响,并筛选药物敏感突变体。结果10种候选老药中,盐酸奈福泮、醋酸氟轻松及利司培酮分别可增加23%[t=18.21,P<0.001,与苯丙氨酸羟化酶非药处理组(即反应体系中只加入溶剂,不加药物)相比]、21%(t=3.44,P<0.05,与苯丙氨酸羟化酶非药处理组相比)、31%(t=19.57,P<0.001,与苯丙氨酸羟化酶非药处理组相比)的苯丙氨酸羟化酶酶活,其余老药对酶活性影响较弱甚至抑制。p.D101N突变体可被利司培酮激活25%(t=15.86,P<0.001,与p.D101N突变体非药处理组相比)。结论盐酸奈福泮、醋酸氟轻松及利司培酮可作为苯丙氨酸羟化酶缺乏症的潜在治疗药物,且p.D101N突变体可作为药物敏感突变位点。
简介:摘要:苯酚双氧水羟基化制备邻苯二酚及对苯二酚由于其原料简单易得,目的产品收率高而被认定为清洁的生产工艺。其反应的选择性直接影响产品的收率,检测苯酚羟基化反应液中残余双氧水浓度对反应的控制具有较大的意义。目前多采用碘量法检测,由于反应液中对苯醌等还原性物质的干扰,难以准确检测微量双氧水的含量。而钛盐分光光度法就能较好地解决上述问题。利用在酸性介质中,过氧化氢与钛离子(Ti4+)生成稳定的橙色配合物[TiO(H2O2)]2+, 该配合物十分稳定,在一定浓度范围内,吸光度与双氧水浓度呈直线关系,符合比尔定律。通过对配位化合物的比色,能够对微量的残余双氧水进行定量分析。鉴于羟化液的稀释液液呈棕黄色,对分析有较大的干扰,本文对照1%羟化液与配合物的吸光度,确定了草酸钛钾分光光度法的最佳吸收波长为 410nm,显色时间为 10min,具有较好的线性效果。该法具有简便、准确等各项特点,能有效克服氧化还原法的缺陷。
简介:21-羟化酶缺乏(21一hydroxylasedeficiency,21-OHD)是引起先天性肾上腺皮质增生症(congenitaladrenalhyperplasia,CAH)最常见的常染色体隐性遗传病。因21-羟化酶部分或完全缺乏,使皮质醇合成减少,
简介:摘要目的探讨酪氨酸羟化酶缺陷病(THD)患儿的临床特征,从而对本病进行早期识别、优化治疗并改善预后。方法回顾性分析2018年5月至2020年5月于复旦大学附属儿科医院就诊且确诊为THD的9例患儿的临床资料,包括患儿姓名、性别、年龄、发病年龄、就诊年龄、确诊年龄、临床表现、头颅影像学、酪氨酸羟化酶基因变异、治疗随访等结果,依据Willemsen方法进行分型,总结其临床特点并进行文献复习。结果9例THD患儿中男性5例,女性4例,发病年龄为新生儿期至2岁6个月(中位年龄3个月),确诊病程为4个月至5年7个月(中位病程9个月),其中A型THD患儿6例,B型THD患儿3例;7例患儿首发症状为运动发育迟缓,其余临床表现包括运动减少8例,四肢肌张力障碍5例,躯干肌张力低4例,吞咽/构音障碍4例,动眼危象4例,震颤3例,肌强直3例,表情僵硬3例,眼睑下垂2例,过度流涎/出汗2例,昼夜波动2例,肌阵挛1例,肌张力障碍持续状态1例。7例患儿头颅磁共振成像正常,2例非特异性异常(1例髓鞘化落后,1例双侧脑室扩大、白质减少)。对患儿进行基因检测共发现8个酪氨酸羟化酶变异,分别为4个错义变异,2个移码变异,1个剪切变异,1个无义变异,其中3个变异既往未见报道[c.1505_1518dup(p.R507Afs*23)、c.1128_1138del(p.Q377Gfs*12)、c.1058A>G(p.H353R)]。所有患儿均服用多巴丝肼片,A型THD患儿起始剂量及维持剂量分别为1.7~8.3 mg·kg-¹·d-¹及4.5~20.0 mg·kg-¹·d-¹;B型THD患儿起始剂量及维持剂量分别为1.7~12.5 mg·kg-¹·d-¹及4.6~12.0 mg·kg-¹·d-¹;A型THD患儿中4例有异动症,通过下调左旋多巴剂量或延缓加量,异动症均缓解。B型THD患儿中1例有异动症,未处理自行缓解。结论THD虽临床表现多样,但1岁以内首发症状多为运动发育迟缓,临床表现以运动减少、躯干肌张力低、四肢肌张力障碍多见。推荐THD患儿(无论临床分型)在1.0~5.0 mg·kg-¹·d-¹范围内按便于分割的最小剂量起始,维持剂量可根据患儿个体化反应进行调整。本病异动症发生率不低,通过下调用药起始剂量、延缓加量速度多数可以中止。
简介:摘要目的观察液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)与免疫法检测多种类固醇激素的一致性。寻找多种类固醇激素在21-羟化酶缺乏症(21-OHD)中的诊断价值、筛选随访指标。方法2019年5月至2020年5月,武汉儿童医院收集实验组为109例接受规范治疗的经典型21-OHD患者,对照组为94名正常儿童。同时用免疫法和LC-MS/MS法检测17-羟孕酮(17-OHP)、雄烯二酮(Δ4-A)、睾酮和皮质醇。采用LC-MS/MS法检测另外16种肾上腺类固醇激素。实验组分为过度治疗组(17-OHP<4 ng/ml)、控制良好组(4 ng/ml≤17-OHP<12 ng/ml)和控制欠佳组(17-OHP≥12 ng/ml)。分析免疫法与LC-MS/MS检测结果的一致性,比较21-OHD患者与对照组LC-MS/MS血清多种类固醇浓度差异,发掘多种类固醇激素检测的诊断价值,比较不同疗效21-OHD患者20种类固醇浓度差异,筛选更有价值的随访指标。结果(1)LC-MS/MS与免疫法同时检测的4项指标中,T、17-OHP的一致性高。免疫法测定的皮质醇和Δ4-A浓度高于LC-MS/MS。(2)LC-MS/MS检测的肾上腺分泌的20种类固醇激素中21-OHD患者较对照组有6种激素明显偏高,6种激素明显偏低,8种没有统计学差异。(3)抑制过度组17-OHP降低、11-脱氧皮质醇升高;控制欠佳组17-OHP、孕烯醇酮、孕酮、17-羟孕烯醇酮、21-脱氧皮质醇、Δ4-A、雌酮升高。结论LC-MS/MS可一次性检测多种类固醇激素,评价维度更多面。随访中20种激素中仅8种与患者控制状态密切相关,可减少不必要的消耗。
简介:摘要目的分析21-羟化酶缺陷症(21-OHD)患者血脂异常发生情况及其相关因素。方法纳入2016年1月至2018年1月于北京协和医院就诊的205例21-OHD患者。由病历资料获得患者基本情况、糖皮质激素替代治疗情况和实验室检查结果等,采用Sanger测序和多重连接探针扩增技术进行CYP21A2基因分型。描述21-OHD患者血脂异常情况、不同血脂状态21-OHD患者基本情况和相关激素水平,采用logistic回归模型分析21-OHD患者血脂异常相关因素。结果205例21-OHD患者年龄[岁,M(Q1,Q3)]为17.0(8.3,25.0),其中男51例(24.9%)。根据CYP21A2基因分型,Null组16例,A组26例,B组105例,C组27例,D组31例。血脂异常发生率为29.3%(60/205),男女血脂异常发生率分别为37.3%(19/51)和26.6%(41/154)。血脂异常的男性21-OHD患者血总皮质醇水平[nmol/L,M(Q1,Q3)]为0.17(0.06,0.35),体质指数[kg/m2,M(Q1,Q3)]为25.76(17.01,30.45),均高于血脂正常者[分别为0.04(0.02,0.21)和18.83(16.53,23.88)],P值均<0.05。血脂异常的女性21-OHD患者孕酮水平(nmol/L)、体质指数(kg/m2)和年龄(岁)[M(Q1,Q3)]分别为74.40(50.97,98.52)、23.09(21.78,27.78)和23.00(16.50,28.00),均高于血脂正常组[分别为52.81(33.41, 68.85)、21.55(18.63,25.71)和18.00(9.50,25.00)],P值均<0.05。孕酮每升高1 nmol/L,血脂异常的风险增加5.0%[OR(95%CI):1.05(1.01,1.09)]。结论21-OHD患者血脂异常发生率较高,孕酮水平与血脂异常有关。