简介：摘要为实现世界卫生组织提出的"2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁"的目标，慢性乙型肝炎（CHB）治疗药物的研发领域近年正处于快速发展阶段。早期临床试验（包括首次人体试验）关注于受试者的选择、研究设计、给药剂量和方式的选择、剂量爬坡、不良事件/反应（耐受性评价）的监测、观察和报告程序，以及受试者继续给药和停止给药的标准。需要引入定量药理学知识来分析药物的体内暴露量与药效、不良反应的关系，以及纳入探索性指标：乙型肝炎病毒（HBV）RNA、HBV核心相关抗原（HBcrAg）等，来分析新药作用机制和靶点及其抗肝细胞内HBV共价闭合环状DNA的药效。而II～III期临床试验则更关注最佳剂量、疗效、安全性指标，验证新药在更大受试者人群范围内所选择剂量的疗效和安全性。根据国内外有关文献，并结合作者早期临床研究的实践经验,简要介绍CHB创新性药物临床试验设计中应关注的临床问题。

简介：摘要乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）感染是严重的全球公共卫生问题。目前临床治愈是乙肝治疗的理想终点，即患者完成治疗后血清乙肝病毒表面抗原阴性，伴或不伴乙肝病毒表面抗体出现，HBV DNA检测不到，肝脏生物化学指标正常，肝脏组织病变得到改善。然而，基于现有的治疗药物难以获得令人满意的临床治愈效果，为此，科学工作者们进行了诸多探索，不论是联合核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素的治疗策略，还是适时终止抗病毒药物治疗，抑或是加速创新药物的研发，目前都充满着机遇与争议。乙肝临床治愈之路道阻且长，但行则将至，我们始终相信，经过不懈努力，帮助慢性乙肝患者获得临床治愈甚至完全治愈的梦想终会实现。

简介：摘要乙型肝炎病毒（HBV）的发现为慢性乙型肝炎（CHB）的诊断、预防和治疗提供了科学基础。新生儿乙型肝炎疫苗的普种极大地降低了我国人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性率，基于干扰素和/或核苷（酸）类似物的抗病毒治疗，可有效抑制HBV复制、改善肝脏炎症坏死和肝纤维化，从而减少肝硬化和肝细胞癌的发生。然而，现有治疗手段很难实现到HBsAg转阴的临床治愈目标。近年来，针对HBV生命周期的直接抗病毒药物及针对机体抗病毒应答的免疫调节药物进入研发活跃期。设计良好、执行规范、分析正确、解读恰当的临床试验，是决定乙型肝炎临床治愈新药能否研发成功的关键。希望肝脏病学、临床药理学及方法学专家通力合作，采用新型临床试验设计、新型终点指标、新型数据管理和质控技术，共同促进乙型肝炎临床治愈新药研发进程。

简介：摘要目的探讨药物性肝损伤（DILI）临床特征在不同性别患者中的差异。方法通过医院电子病历系统，收集2005年1月至2021年1月因DILI入住首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心DILI患者的临床资料，包括性别、年龄、体重指数、基础疾病、用药情况、入院后首次实验室检查结果、DILI临床表现和类型等，进行回顾性分析。根据性别将患者分为2组，比较不同性别患者DILI的临床特征。采用Cox回归方法分析DILI患者出现死亡/肝移植的影响因素。结果纳入分析的DILI患者共616例，男性139例（22.6%），女性477例（77.4%）；中位年龄56（47，64）岁，范围18~80岁；致肝损伤药物为中药和/或保健品者345例（56.0%），西药者148例（24.0%），中药和/或保健品+西药者123例（20.0%）；42例（6.8%）出现死亡/肝移植，其中肝移植3例，以肝病为直接死因者19例，死因与肝病无关者20例。与女性相比，男性患者尿色加深和腹胀发生率、重度肝损伤发生率和死亡/肝移植发生率均较高[71.9%（100/139）比60.0%（286/477），P=0.010；28.8%（40/139）比18.7%（89/477），P=0.010；46.8%（65/139）比40.5%（193/477），P<0.001；15.1%（21/477）比4.4%（21/139），P<0.001]。男性患者白细胞计数、血红蛋白、总胆红素、直接胆红素、总胆汁酸、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平高于女性，而前白蛋白、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、血肌酐水平低于女性（均P<0.05）。Cox回归分析结果显示，男性、年龄较高、白蛋白低、总胆汁酸高、血肌酐高、国际标准化比值延长为DILI患者死亡/肝移植的独立影响因素。结论首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心住院的不同性别DILI患者临床表现不同，男性DILI患者胆汁淤积更明显，病情严重程度更高，死亡/肝移植更常见。男性、年龄较高、白蛋白低、总胆汁酸高、血肌酐高、国际标准化比值升高者更易出现死亡/肝移植，临床应予重视。

简介：摘要肝脏功能复杂、工作负荷繁重，各种遗传及环境因素的相互作用可导致各种肝脏疾病。而且，其他系统的疾病也可能累及肝脏并产生相应的表现，如肝功能试验异常、门静脉或肝静脉血栓形成、门静脉高压症、肝脾肿大及肝占位等。深入理解其他系统特别是血液、结缔组织、内分泌及循环系统疾病的肝脏表现，对于提高肝病医生的临床诊疗水平极为重要。

简介：摘要长期口服抗病毒治疗可以有效抑制HBV DNA复制从而阻断和延缓进展为肝硬化和肝细胞癌，基于干扰素的治疗可以在部分患者实现持续病毒学应答，在少部分患者甚至可以达到HBsAg消失。目前国内外以慢性乙型肝炎临床治愈（HBsAg消失）为目标新药包括：口服核心蛋白抑制剂，耐受性和安全性良好，能有效降低HBV DNA和HBV RNA,但单用不能有效降低HBsAg水平；注射用干扰RNA或反义RNA，可以有效地降低HBsAg水平，且持续时间较长；免疫调节剂只能带来轻微的HBsAg水平下降，但同时也可能带来免疫相关的不良事件。在不远的将来,通过设计新颖的临床试验，探索不同机制的抗HBV新药联合或序贯应用，有可能实现慢性乙型肝炎的临床治愈。

简介：摘要近年来以慢性乙型肝炎临床治愈为目标的新药研发进入活跃期。在针对乙型肝炎的新药临床试验中，采用设计新理念、新方法、新技术来评价创新药物的疗效，有望缩短候选新药的临床研究过程、降低新药开发成本。但是，无缝适应性设计、主方案设计等新型设计在乙型肝炎创新药物临床试验中的实际应用尚少。现将聚焦乙型肝炎创新药物II/III期临床试验设计的方法学考量，重点介绍临床试验新型设计，以期为乙型肝炎创新药物的研发提供方法学参考。

简介：摘要目的描述国内外网站治愈乙型肝炎新药临床试验的注册现状及试验设计特点，为后续乙型肝炎新药临床试验的开展提供参考。方法检索美国临床试验数据库及中国临床试验注册中心，检索日期为建库至2020年5月26日，纳入国内外乙型肝炎治愈新药的注册试验。由两位研究者独立检索并筛选文献、提取资料。结果共纳入106项乙型肝炎治愈新药注册临床试验（英文注册网站94项，中文注册网站12项），注册量呈逐年增长趋势。其中治疗性疫苗及核心蛋白抑制剂占比最高，分别为27.4%（n = 29）和22.6%（n = 24）。绝大部分临床试验（n = 96，90.6%）处于早期（I期及II期）阶段。I期临床试验的受试者主要为健康人及经治慢性乙型肝炎患者，II期临床试验的受试者主要为初治或经治后达到病毒抑制的慢性乙型肝炎患者。I期临床试验的主要评价指标为新药的安全性及耐受性，约半数II期临床试验采用HBsAg阴转/定量下降作为主要评价指标。总体上，采用新型设计的临床试验数量较少，仅占3.8%（4/106）。国内注册网站乙型肝炎治愈新药试验相对较少，填报信息欠完整。结论国内外乙型肝炎新药临床试验注册量逐年增长，但多处于I期和II期，采用新型设计者较少。国内网站注册试验的信息完整性有待提高。

简介：摘要原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种由自身免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病，其发病机制尚未完全阐明。PBC在亚太地区的流行率呈逐年上升趋势，疾病负担日益加重。对此，亚太肝病学会邀请了多位知名肝病学家和方法学家共同制定了《原发性胆汁性胆管炎临床诊疗指南》。PBC常见于中年女性，主要疾病特点为血清学胆汁淤积性指标升高、PBC特异性自身抗体阳性，以及组织学显示非化脓性破坏性胆管炎。熊去氧胆酸13～15 mg·kg-1·d-1是所有PBC患者的标准一线治疗，而二线治疗药物(苯扎贝特/非诺贝特、奥贝胆酸或布地奈德)可用于治疗对熊去氧胆酸单药应答不佳的患者。取得良好生化应答的PBC患者预后良好，但诊断较晚或应答不佳的患者仍有可能发展为肝硬化、肝衰竭，终末期肝病PBC患者仍需肝移植治疗。

简介：摘要目的明确抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化患者食管静脉曲张的影响及其相关因素。方法选取乙型肝炎肝硬化前瞻性队列中具有抗病毒治疗前后胃镜检查结果的患者52例，基于食管静脉曲张程度将患者分为无、轻度、中-重度3组，对比各组抗病毒治疗后食管静脉曲张程度变化情况，对不同转归患者的临床特征（血小板、肝肾功能、肝脏硬度及病毒学应答情况）进行分析。计量资料采用独立样本t检验、单因素方差分析、Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis H检验；计数资料采用χ2检验。结果所有患者均接受以恩替卡韦为基础的抗病毒治疗，中位治疗时间3.1（2.5～4.4）年，无食管静脉曲张患者比例从30.8%增加至51.9%，轻度由40.4%降至30.8%，中-重度比例由28.8%降至17.3%（χ2=14.067，P=0.001）。共有40.4%患者出现食管静脉曲张逆转，13.5%患者出现食管静脉曲张进展。中-重度患者进展率显著高于轻度及无食管静脉曲张患者（χ2=28.126，P<0.001），60.0%的中-重度患者在抗病毒治疗后仍维持中-重度状态。在进展的中-重度食管静脉曲张患者中，基线血小板及5年平均变化率均显著低于不进展的患者（+3.3%与+34.1%，Z=7.00，P=0.027）。结论经过有效抗病毒治疗，乙型肝炎肝硬化合并食管静脉曲张患者能够获得食管静脉曲张逆转，但中-重度食管静脉曲张患者单纯接受抗病毒治疗仍有相当比例进展风险，血小板低且接受抗病毒治疗后血小板不显著上升是进展的临床征象。

简介：摘要目的探讨乙型肝炎肝硬化患者长期抗病毒治疗后的组织学逆转和临床指标改善情况。方法入组符合肝活检或临床诊断标准的代偿期乙型肝炎肝硬化初治患者，予以恩替卡韦为基础的抗病毒治疗，每半年进行1次随访评估，治疗第5年行肝组织病理学检查。采用Metavir系统联合“北京标准”（P-I-R评分），评价乙型肝炎肝硬化患者治疗5年后的组织学逆转率，并分析其丙氨酸转氨酶（ALT）、肝脏硬度值（LSM）等临床指标的改善情况。对计量资料进行Kruskal Wallis、Wilcoxon秩和检验，对计数资料行Fisher精确检验，用logistic回归分析法进行多因素分析。结果共入组73例具有抗病毒治疗5年肝活检标本的乙型肝炎肝硬化初治患者。根据Metavir系统和P-I-R评分，治疗5年后肝硬化逆转率为72.6%（53/73），其中显著逆转组患者（Metavir评分下降≥2期）占比30.1%（22/73），轻度逆转组患者（Metavir评分下降1期或Metavir评分不变但P-I-R评分判定为逆转为主型）占比42.5%（31/73），不逆转组患者占比27.4%（20/73）。与治疗前相比，抗病毒治疗5年后显著逆转组、轻度逆转组及不逆转组患者血清HBV DNA、ALT、天冬氨酸转氨酶、LSM（分别由12.7 kPa降至6.4 kPa、18.1 kPa降至7.3 kPa、21.4 kPa降至11.2 kPa）及Ishak肝组织炎症活动度评分均显著降低（P值均<0.05），血小板和白蛋白水平显著升高（P<0.05）。多因素分析提示治疗前LSM升高是治疗5年后组织学显著逆转的独立危险因素（OR=0.887，95%CI为0.802～0.981，P=0.020）。结论长期抗病毒治疗后，72.6%乙型肝炎肝硬化患者可发生组织学逆转，且所有患者的临床指标均获得改善。

简介：摘要目的对比研究男性及女性非酒精脂肪性肝病（NAFLD）临床、病理及进展期纤维化危险因素的异同。方法回顾性纳入肝活组织检查明确诊断NAFLD患者267例，分为男、女两组，对比两组临床及病理指标的差异，计量资料符合正态分布、两组间比较采用独立样本t检验，非正态分布采用非参数检验。分类资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验。危险因素采用logistic回归分析。结果男性NAFLD患者发病年龄显著低于女性患者（P < 0.01）。男、女两组在人体质量指数、患2型糖尿病比率间差异无统计学意义（P > 0.05）。生物化学指标：男性患者丙氨酸转氨酶、白蛋白、总胆红素及尿酸水平显著高于女性患者(P < 0.01)。肝脏病理学：男性患者气球样变比例显著低于女性患者（P < 0.01），而脂肪性肝炎评分，非酒精性脂肪性肝炎（52.0%比61.5%，P = 0.283）及进展期肝纤维化比例（14.3%比17.8%，P = 0.162），两组间差异均无统计学意义。血小板减低为进展期肝纤维化的共同独立危险因素（OR = 0.984，95% CI：0.978～0.989，P < 0.01），2型糖尿病仅为男性进展期肝纤维化的独立危险因素（OR = 6.557，95% CI：1.667～25.782，P < 0.01）。天冬氨酸转氨酶升高仅为女性进展期肝纤维化的独立危险因素（OR = 1.016，95% CI：1.003～1.028，P = 0.012）。结论NAFLD患者在不同性别之间临床及病理存在一定差异，血小板是男性及女性进展期肝纤维化的共同预测指标，男性患2型糖尿病，女性天冬氨酸转氨酶升高可分别作为进展期肝纤维化的独立危险因素。