β-抑制蛋白2 生物学功能的研究进展

β-抑制蛋白2 生物学功能的研究进展

张圣依，杨子琪，张家妮，江倩倩，张耀方

 天津农学院，基础科学学院，天津，300384

摘要：β-抑制蛋白2（β- arrestin2）属于抑制蛋白家族成员，可通过GPCRs 信号通路中影响细胞的生长、凋亡及免疫功能；通过抑制NF- κB 的活性，从而抑制炎症因子的表达、改善胰岛素抵抗、缓解内毒素诱导的肝脏损伤、抑制癌细胞增殖。本文对β- arrestin2的结构和功能做一综述。

关键词：β-抑制蛋白2；2型糖尿病；癌细胞凋亡；心血管疾病

中间分类号:Q813                文献标始码：A

Advances in the study of biological functions of β- arrestin 2

Zhang sheng-yi, Yang zi-qi, Zhang jia-ni, Jiang qian-qian

( College of Basic Science:Tianjin Agricultural University,Tianjin 300384, China)

Abstract: β- arrestin 2 belongs to the family of inhibiting proteins, It can affect cell growth, apoptosis and immune function through GPCRs signaling pathway and can be inhibit the expression of inflammatory factors, improve insulin resistance, alleviate endotoxin-induced liver damage and inhibit the proliferation of cancer cells inhibiting the activity of NF-κB. In this paper, the structure and function of β-arrestin2 are reviewed.

Key words：β- arrestin2; Type 2 diabetes; Apoptosis; Cardiovascular disease

[1]

β-抑制蛋白（β- arrestin）属于抑制蛋白家族，是一类非可见性的细胞溶质蛋白，广泛存在于哺乳动物细胞中。其不仅介导G蛋白偶联受体（GProtein- Coupled Receptors，GPCRs）在GPCRs 信号通路中影响细胞的生长、凋亡及免疫功能[1]，且在受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kases，RTKs）信号转导中还能以支架蛋白形式作为信号分子发挥作用[2]。从而抑制炎症因子的表达，并使得葡萄糖的转运增加，减少高糖毒性对机体的损伤，最终改善胰岛素抵抗[3]。

1.β- arrestin 2 的结构

β - 抑制蛋白2由大脑、垂体、肝脏、胰腺等组织分泌，包含有N端和C端结构域，由两个β 折叠片组成，C末端第394 位点上富含亮氨酸，使其发挥核输出信号作用。[4]β- 抑制蛋白2主要通过受体识别并形成高亲和力的复合物，以及作为支架蛋白与不同的信号分子、支架分子相互作用调节细胞功能发挥其作用，而这些功能的实现则依靠其单体和四聚体结合活化受体和减弱受体信号来实现[]。

2. β-arrestin2的药理作用

2.1 抑制炎症性肠病的发生

在2, 4, 6-三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎的大鼠模型中, 使用乌梅丸治疗的实验组大鼠结肠黏膜炎症好转, 且淋巴细胞β-arrestin2的表达水平升高, 结肠黏膜中NF-κB的水平降低[6]。β-arrestin 2可与活化的CCR5结合，使下游的G蛋白解偶联，并与网格蛋白包被小体联合作用，介导CCR5的脱敏与内化，参与肠道免疫反应过程[7]。通过β-arrestin 2与CCR5的关联性分析发现示两者呈负相关性，因此，β-arrestin 2作为一个上游调控蛋白，与炎性因子、炎症通路及免疫调节相关的信号通路等密切相关,在炎症性肠病的发病机制中可能也占有一定的作用[8]。因而, 推测β-arrestin2起到了免疫调节和保护结肠黏膜的作用。

2.2 保护内毒素诱导的肝脏损伤

在内毒素诱导的肝脏损伤模型中比较β-arrestin2基因敲除型和野生型小鼠的肝脏损伤程度，发现β-arrestin2基因敲除型小鼠的肝脏损伤更严重，结果显示β-arrestin2 在内毒素诱导的肝脏损伤中起保护作用，其机制可能是抑制了NF-кB 活化，减少促炎因子TNF-α 释放，进而抑制内毒素诱导的炎症反应放大，但具体的分子机制尚需进一步深入研究[9]。

2.3 抑制

Ⅱ型糖尿病

糖尿病小鼠β-arrestin2表达量低，给予β-arrestin2干预后，小鼠胰岛素敏感性有所增加[10]。β-arrestin2 可通过G蛋白偶联受体与蛋白β-arrestin2 接头，激活Akt途径，从而进行胰岛素信号传递。β-arrestin2 是联系胰岛素抵抗和酪氨酸蛋白激酶的纽带，形成IRS/β-arrestin2/酪氨酸蛋白激酶的信号复合物，促进 Akt 途径激活[11]。此外，β-arrestin2基因敲除小鼠，胰岛素敏感性降低，β－抑制蛋白2干预后则恢复胰岛素的敏感性，证明β-arrestin2下降或缺失，胰岛素不能刺激Akt和Src与胰岛素受体结合形成复合物，从而使胰岛素信号通路发生干扰。

此外，临床发现2型糖尿病患者血清 β-arrestin2 与FFA 负相关，FFA通过下调β-arrestin2表达，降低了胰岛素介导Akt 途经的活性，从而促进胰岛素抵抗的发生[12]。

2.4 β－arrestin 2 对癌细胞的作用

2.4.1 β－arrestin2对人乳腺癌Bcap37细胞的凋亡作用

β－arrestin 2作为一种肿瘤抑制因子，可通过调控内源性核因子－κB(nu-clear factor kappaB，NF －κB)促进乳腺癌Bcap37细胞凋亡。NF－κB进入细胞核促进细胞因子、黏附分子和趋化因子的基因转录，通过TNFα及多种化疗药物如Taxol、HCPT、VCR等作用活化后可发挥促进人乳腺癌Bcap37细胞凋亡的作用[13]。

2.4.2 β－arrestin 2对人肺腺癌细胞的凋亡作用

研究表明外源性 β-arrestin2 基因表达能够抑制人肺腺癌细胞 A549 增殖，β－arrestin2 基因转染至人肺腺癌细胞A549 后细胞凋亡率明显增加，说明外源性β－arrestin2 基因表达能够促进人肺腺癌细胞 A549 凋亡[14]。

2.5在心血管疾病的发病机制中起重要作用

β-arrestin2可通过改善内皮细胞功能，调节机体血容量以及参与细胞间信息传递等途径影响血压水平[15]。β-arrestin2还可通过调节非G蛋白依赖性信号通路诱导EGFR信号的反式激活，从而延缓心力衰竭的发展，但会影响主动脉瘤的发展[16]。β-arrestin2产生的偏向性信号传导可使在不引起病理性心肌细胞肥大的基础上促进心室肌细胞增殖，且对于保护血管紧张素Ⅱ型受体诱导的心肌缺血损伤至关重要。β-arrestin2还可通过与SERCA2a相互作用，促进SERCA2a发生小泛素样修饰，改善心肌梗死后的心力衰竭[17]。β-arrestin2还是心肌纤维化信号通路中必不可少的成分，其表达可引起心肌纤维化，降低β-arrestin2表达水平可减轻心肌纤维化[18]。

相关临床研究表明，ATR001单克隆抗体在不影响GPCR的通路的情况下通过偏向调节β-arrestin2来改善动脉粥样硬化[19]。因此，在心血管疾病的发病机制中，β-arrestin2在其中起到重要的作用。

3.小结

β - arrestin 2不仅影响细胞的生长、凋亡及免疫功能，且可通过多种途径来调控NF- κB 的活性，从而调控多种生命活动、发病机制。目前来看，β- arrestin 2在多种疾病治疗中具有很好的应用前景，但因其在疾病治疗中的作用并不明确，需要尽可能详尽的研究其作用，并开发相应生物药物，这为今后的研究指明了方向。

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基金项目：天津市级大学生创新创业训练计划项目资助（202210061053）

作者简介：张圣依（2002-）女，学生，本科生，生物制药专业。E-mail:2479197325@qq.com

通讯作者简介：张耀方（1984-）女，讲师，博士，主要从事生物制药方面的研究。E-mail:

zhangyaofangff@126.com