评价性抽验品种卡托普利片探索性研究报告

评价性抽验品种卡托普利片探索性研究报告

依丽努尔·木合塔尔 司马义江·阿布都热西提 沙吉旦·阿布来提，尼加提·阿不来提

喀什地区食品药品检验所

卡托普利为首个人工合成的非肽类血管紧张素转化酶抑制药，通过减少血管紧张素II的生成、减少缓激肽水解而降低血压，并可通过扩张小动脉和小静脉, 减轻心脏前、后负荷，主要适应证为高血压和心力衰竭，也多用于小儿降压或治疗心力衰竭，已被国家基本药物目录收载。

为全面了解卡托普利片质量，确保公众用药安全有效，2023年度新疆维吾尔自治区药品抽检工作中将卡托普利片列为评价性抽检品种之一。本文对2023年抽验的12家生产企业42批次卡托普利片进行法定标准检验，后采用探索性研究的方法对其质量进行评价，希望为该品种的质量管理提供参考。

一、抽样情况

本次共抽取卡托普利片42批次，涉及国内生产企业12家，占国内生产企业总数的6%；涉及批准文号10个，占批准文号总数的3.9%。42批次样品抽自全疆14个地州市，分别抽取了3批次样品。按样品来源，34批次来自于经营企业，8批次来自于医疗机构，分别占抽样总数的 81%和19%。

二、现行标准

本次抽取的卡托普利片现执行标准有7种，分别《中国药典2020年版二部》、《国家药品监督管理局标准YBH05722020》、《国家药品监督管理局标准YBH05712020》、《国家药品监督管理局标准YBH11212021》、《国家药品监督管理局药品注册标准YBH00952022》、《国家药品监督管理局注册标准YBH10832020》、《国家药品监督管理局标准YBH05662018及中国药典2020年版二部》，以上标准涉及的批次和涉及企业个数见图1。法定检验项目包括:性状,鉴别(化学反应鉴别、液相色谱鉴别)，检查(有关物质、脯氨酸、溶出度、含量均匀度、水分、脆碎度、重量差异、微生物限度)，含量测定等项目。

图1 本次抽样涉及的执行标准，涉及批次及企业个数

三、依法定标准检验结果及分析

42批次卡托普利片样品依据法定标准检验，均符合规定，合格率 100%。主要检验项目结果分列于下：

（一）安全性评价

1、性状

本次抽取的样品均为片剂，除19批次卡托普利片为糖衣片外，其余23批次均为素片。规格包括12.5mg和25mg两种。其中12.5mg规格4批占9.5%；25mg规格38批占90.5%。4批12.5mg规格的卡托普利片中，2批为白色单面等分划痕压制片，2批为单面带有一字刻痕的白色片；38批25mg规格的卡托普利片中，19批为糖衣片，除去包衣后显白色，12批为单面带有十字刻痕的白色片，7批为白色片，均符合标准规定要求。不同执行标准对卡托普利片性状描述及规格详见表1。

表1 卡托普利片不同执行标准对性状描述及规格

2、鉴别

42批卡托普利片的化学鉴别项和高效液相色谱鉴别项均符合规定，合格率100%。

3、有关物质项

42批卡托普利片的有关物质项均符合规定，合格率100%。卡托普利二硫化物是卡托普利已知的杂质，各执行标准对该杂质的称呼有所不同。如《中国药典》2020年版中称之为“杂质I”、《国家药品监督管理局标准YBH05662018》和《国家药品监督管理局药品注册标准YBH00952022》中称之为“杂质A”，均指卡托普利二硫化物。

42批次卡托普利片中，卡托普利二硫化物检测结果范围为0.02% ~ 2.3%，38批次结果均低于1.1%（其限度为不得过3.0%），说明卡托普利片在生产、运输和储存中降解产生的杂质较小，质量得到了有效的控制；除卡托普利二硫化物外，其他单个杂质峰面积检测结果范围为0% ~0.06%；其他杂质总和峰面积检测结果范围为0% ~ 0.4%（其限度为不得过0.5%），0.01%~0.7%(其限度为不得过1.0%)。

经上述研究发现，中国药典2020年版控制了卡托普利二硫化物的量，其余标准对卡托普利二硫化物、其他单个杂质以及各杂质总量均进行了控制（详见表2）。石药集团欧意药业有限公司要求“分别取杂质A、杂质

B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质J和卡托普利对照品适量，制成系统适应性溶液”。

表2 卡托普利片不同执行标准对有关物质限度

4、含量均匀度

19批次卡托普利片的含量均匀度均符合规定，合格率为100%。

5、其他项

脆碎度：23批次卡托普利片的脆碎度均符合规定，检测结果0.03% ~ 0.8%，符合“片剂脆碎度不得过1.0%”的标准规定。

脯氨酸和水分：执行标准为《国家药品监督管理局药品注册标准YBH00952022》的1批次卡托普利片检查项有“脯氨酸”和“水分”的检测，要求“供试品溶液如显脯氨酸斑点，与对照品溶液的主斑点比较，不得更深（0.2%）”、“水分不得过6.5%”，结果均符合规定。

微生物限度：湖南汉森制药股份有限公司提高对安全性检测标准，要求对卡托普利片微生物限度进行检测。经检测，2批次卡托普利片均符合“需氧菌总数应不得过103CFU/g；霉菌和酵母菌总数应不得过102CFU/g；大肠埃希菌应不得检出”的标准规定。《中国药典》2020年版第四部通则0101片剂中指出，以动物、植物、矿物来源的非单体成分制成的片剂，生物制品片剂，以及黏膜或皮肤炎症或腔道等局部用片剂（如口腔贴片、外用可溶片、阴道片、阴道泡腾片等），照非无菌产品微生物限度检查。而卡托普利片作为单体成分片剂可不必进行微生物限度检查，上述标准要求测定微生物限度属于提高检验标准。

（二）有效性评价

1、溶出度项

42批卡托普利片的溶出度项均符合规定，合格率 100%，均符合“限度为每片溶出量不得少于标示量的80%”的标准规定。大部分企业在溶出度项都控制得较好，批间差异较小，溶出度平均结果分布见图2。

图2 卡托普利片溶出度结构分布

2、含量测定项

42批卡托普利片的含量测定项均符合规定，合格率 100%。限度为“含卡托普利（C9H15NO3S）应为标示量的 90.0%~110.0%”的24批次卡托普利片含量范围在90.8%~103.8%，限度为“含卡托普利（C9H15NO3S）应为标示量的95.0%~105.0%”的18批次卡托普利片含量范围在95.8%~103.4%。由图3可以看出，本次抽验的42 批次样品，各企业卡托普利平均含量均在标示量的93.0%～102.9%范围内，含量均比较稳定。

图3 卡托普利片含量结果分布图及各企业卡托普利片平均含量结果

四、探索性研究

1、仪器

高效液相色谱仪LC-20AT，高效液相色谱仪LC 2030(LC-11)

2、试剂

卡托普利对照品（批号：100318-202105，含量按C9H15NO3S计99.6%），卡托普利二硫化物对照品（批号：100319-201803，含量按C18H28N2O6S2计100%），购自中检院。

甲醇、乙腈为色谱纯，水为超纯水，其余试剂均为分析纯。

4.3对有关物质的研究

测定卡托普利片有关物质项时，存在分析时间较长、分离度较差、峰型较差等问题。尤其是片剂的辅料对峰型和分离度有较大的影响，需要通过“背景扣除”方法扣除相应的辅料峰，而法定检验标准中并未指出需要单独制备辅料样品来扣除辅料背景峰，从而消除辅料的干扰，见图4。

图4 卡托普利供试品峰和辅料峰

根据检验结果分析，同一家企业不同批次的产品有关物质结果相差较大，上海衡山药业有限公司生产的6批次卡托普利片杂质A的含量范围0.1%~1.7%，相差17倍，说明该企业生产工艺有待进一步改善。仁和堂药业有限公司生产的5批次卡托普利片中4批次杂质A的含量范围在0.3%~0.5%，1批次出现较高值（2.3%）。石药集团欧意药业有限公司生产的卡托普利片检测有关物质时，虽然通过开展系统性实验验证色谱系统，但其他杂质总和仍然相对较高(0.7%)。石家庄以岭药业股份有限公司生产的7批次卡托普利片杂质A的含量范围在0.2%~0.4%，单个杂质和其他杂质之和结果更是为0，说明该企业工艺比较完善，对杂质的控制较好。

4.4对含量测定的研究

开展含量测定时，按照标准要求称取约相当于10mg的样品时，检测结果略低于限值，然而溶出度和含量均匀度的结果均在规定范围之内。为了考察称样量对结果的影响，我们提高了称取样品的量，即称取约相当于

50mg的样品（制成标准要求的浓度），计算结果符合标准规定的要求。

五、总体质量评价与建议

1.有关物质检查中通过扣除敷料峰和溶剂峰可得到更真实的杂质限量值，进一步保证该制剂的安全性。

2.我们认为含量测定中，可以通过增加取样量提高取样样品代表性，从而获得更可信的真实值，进一步保证该制剂的有效性。

3.有关物质检测中，二硫化物限量均控制在2.5％之内，其限度可设定为2.5%，进一步提高安全性，其他单个杂质控制在0.06%，其限度可设定为0.1%，其他杂质总和均控制在0.4%，其限度可设定为0.5%。

4.不同标准对卡托普利二硫化物的名称有所不同，建议统一对卡托普利二硫化物的名称。

5.按现行标准进行检验，本次抽取的42批卡托普利片检验结果均符合规定，合格率为100%。综上所述，本次卡托普利片抽验样品总体质量评价为“较好”。