靶向肿瘤免疫治疗策略与药物干预现状研讨

靶向肿瘤免疫治疗策略与药物干预现状研讨

冯睿婷

郑州人民医院  河南 郑州  450003

摘要：近年来，肿瘤发病率及病死率不断上升,且肿瘤早期症状不典型,大多患者确诊时已至中晚期,往往导致患者预后较差。而随着靶向治疗及免疫治疗药物的不断发展应用，晚期肿瘤患者的临床治疗效果也不断提高。本文对晚期肿瘤靶向治疗及免疫治疗的最新研究进行综述,期望为未来晚期肿瘤的治疗提供借鉴思路。

关键词：晚期胃部；靶向治疗；免疫治疗

随着高通量测序技术的发展，肿瘤中越来越多的分子标志物、信号通路及分子亚型被发现，如TCGA推荐的四个亚型：EB病毒感染型(The EB virus infection type，EBV)、微卫星不稳定型（Microsatellite instability type，MSI）、基因组稳定型(Genomic stable type，GS)及染色体不稳定型(Chromosomal instability pattern，CIN)。这些基于分子表达特点的分型方式有助于发现不同亚型患者的促癌靶点，从而促进个体化靶向治疗的发展。免疫疗法由于卓越的抗癌效果而得到全世界研究者们的青睐，当前，多选择免疫检查点阻滞剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）开展晚期肿瘤免疫治疗，并且部分ICIs联合靶向药物已经被批准应用于肿瘤临床治疗当中[1]。本文对肿瘤靶向及免疫治疗相关的研究进行总结，期望能够为未来肿瘤的治疗提供借鉴思路。

1.晚期肿瘤的靶向治疗

1.1靶向HER2

作为17号染色体上ERBB2编码原癌基因，人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）蛋白产物是一种膜结合型酪氨酸激酶受体，可以促进细胞增殖和抑制凋亡进而导致肿瘤发生。约13-22%的肿瘤患者呈现出HER2阳性即HER2蛋白过表达或基因扩增，临床推荐对所有晚期肿瘤患者的HER2特征进行检测，并以此指导治疗方案的制定。

1.2靶向EGFR

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族包括EGFR(HER1)、 HER2、HER3及HER4四个成员，EGFR活化后会进一步激活细胞增殖信号通路从而促进肿瘤生长。有研究表明超过30%的胃及食管腺癌患者EGFR分子高表达且往往与预后不良相关。

1.3靶向VEGF

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可促进内皮细胞的增殖，可加强血管的通透性，能够诱导血管生成，据报道肿瘤组织常常高表达VEGF且其水平与患者的分期和预后密切相关。另一种靶向VEGF的策略是通过小分子酪氨酸激酶抑制剂来阻断VEGF受体。

1.4靶向mTOR

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR)属于PI3K相关激酶家族，主要通过PI3K/Akt/mTOR信号通路调节细胞生长增殖。

2.晚期肿瘤的免疫治疗

2.1免疫检查点抑制剂

2.1.1靶向PD-1

PD-1主要表达在活化的免疫细胞表面，与PD-L1结合其免疫活性可被抑制。Nivolumab是一类靶向PD-1的单克隆抗体，在一项大型多中心Ⅲ期临床研究中纳入了493名晚期或复发性胃及胃食管结合部肿瘤患者，结果显示Nivolumab组相比对照组患者mOS明显延长（5.26个月vs4.14个月，P<0.0001)），1年生存率也明显升高（26.2% vs 10.9%）。

2.1.2靶向PD-L1

PD-L1主要表达于各种类型的癌细胞表面，通过与PD-1结合抑制免疫细胞特别是T细胞的活性，目前常见的PD-L1抑制剂有avelumab,durvalumab及atezolizumab。JAVELIN Gastric 300 Ⅲ期临床实验研究了avelumab对晚期肿瘤的治疗效果。结果显示avelumab组相比于化疗组mOS（4.6个月vs5.0个月，P=0.81）及mPFS（1.4个月vs2.7个月，P>0.99）并未明显延长，但是不良事件发生率明显降低，提示avelumab虽不能使患者生存获益，但安全性优于化疗方案[2]。

2.1.3靶向CTLA-4

作为CD28的同源分子，CTLA-4因具有更高亲和力而与B7-1/B7-2竞争性结合从而抑制了CD28信号通路，导致肿瘤免疫受损。一项Ⅱ期临床研究结果显示，ipilimumab相比一线靶向治疗药并未显著延长晚期肿瘤患者的生存期，这也导致实验提前终止[3]。另一项研究中发现tremelimumab单药或联合其它抗肿瘤药治疗晚期肿瘤患者总应答率都较低。

2.2过继性免疫治疗

过继性免疫治疗（adoptive cell transfer therapy, ACT）是指从患者体内分离出免疫细胞后在体外条件下进行扩增和鉴定，然后回输至患者体内，从而激活抗肿瘤免疫应答的疗法。

2.3肿瘤疫苗

肿瘤疫苗是较为新颖的一类肿瘤免疫治疗方式，它的基本思想就是在病人的身体里输入一些与癌症相关的蛋白、多肽或者是能够表现出肿瘤抗原的基因。经过这些蛋白和多肽的作用，经过抗原提呈细胞的作用后，活化的免疫细胞，从而发挥出抗肿瘤的作用。目前研究最多是mRNA疫苗，它可以携带肿瘤相关抗原的遗传信息在胞内迅速翻译形成蛋白质，进而诱发免疫应答造成对肿瘤细胞的杀伤，已经有研究表明mRNA肿瘤疫苗相比传统的化疗和靶向治疗能取得更好的疗效且副反应更低[3]。Wang等人将Toll样受体7激动剂与肿瘤抗原MG7-Ag四表位共价连接合成了T7-ML肿瘤疫苗，联合5-氟尿嘧啶应用于小鼠肿瘤模型中发现可有效抑制肿瘤的生长，延长生存期，并诱导体内CTLs、CD3+/CD8+和CD3+/CD4+T的产生[4]。多肽疫苗以其在肿瘤组织中的高特异性和高安全性为特点，利用其在肿瘤组织中的高特异性和高安全性进行了研究。一项有关OTSGC-A24多肽疫苗在晚期肿瘤患者中的I期临床研究显示[5]，OTSGC-A24抗肿瘤免疫应答良好，对 T淋巴细胞杀伤作用显著，延长病人存活时间。这也再次证实了肿瘤疫苗的在肿瘤中的临床应用价值。

小结与展望

多年来化疗一直是晚期肿瘤治疗的主要手段，但随着生物科技的不断进步，靶向治疗和免疫治疗在肿瘤中的应用也迅速发展并取得一定疗效。目前Trastuzumab联合化疗是HER2阳性肿瘤患者一线治疗的标准方案，而靶向VEGFR2的ramucirumab也已经被批准用于肿瘤的二线治疗当中。首个被批准的免疫检查点抑制剂pembrolizumab在PD-L1阳性肿瘤的三线治疗及高度微卫星不稳定肿瘤的二线治疗中也得到应用。尽管靶向治疗和免疫治疗已经取得巨大进步，但我们也可以看到许多新的靶向及免疫治疗药物仍处于研发阶段，患者的生存获益还有一定局限性，未来随着对新药及联合用药方案的不断深入探索，相信晚期肿瘤患者治疗会取得更好疗效。

参考文献：

[1]HöGNER A, MOEHLER M. Immunotherapy in Gastric Cancer [J]. Curr Oncol, 2022, 29(3): 1559-74.

[2]刘阳，魏云巍，李军etal.，胃癌靶向治疗及免疫治疗[J].中国现代普通外科进展，2018，v.21(02):38-41.

[3]王晨,张守民.抗肿瘤靶向药物相关皮肤不良反应临床表现及治疗最新进展[J].实用皮肤病学杂志,2021,14(05):292-296.