钠-葡萄糖2型共转运体抑制剂对合并糖尿病的ST段抬高型急性心肌梗死患者梗死面积和短期预后的影响

钠-葡萄糖2型共转运体抑制剂对合并糖尿病的ST段抬高型急性心肌梗死患者梗死面积和短期预后的影响

张丽娇  杨萍*通讯作者

昆明医科大学第一附属医院650032

[摘要] 目的探讨钠-葡萄糖2型共转运体抑制剂（SGLT2i）对合并糖尿病的急性心肌梗死患者梗死面积和短期预后的影响。方法收集2017年1月至2022年6月因ST段抬高型急性心肌梗死于我科住院并行直接PCI治疗的2型糖尿病患者200例，依据心梗发病前是否服用SGLT2i将患者分为SGLT2i和非SGLT2i组。以住院期间血清肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶(CK-MB）和肌钙蛋白（cTnI）峰值来评估患者梗死面积，在PCI术后5～7天完善超声心动图检查，并记录随访30天主要不良心血管事件的发生。结果与非SGLT2i组相比，SGLT2i组的CK、CK-MB和肌钙蛋白峰值降低，差异具有统计学意义 ( P<0.05)。两组患者PCI术后5～7天的左室舒张末期内径差异无统计学意义，SGLT2i组与非SGLT2i组相比左室射血分数（LVEF）升高，差异有统计学意义( P<0.001)。对两组患者进行为期30天的随访，SGLT2i组MACE的发生率低于非SGLT2i组，差异有统计学意义 ( P<0.05)。结论长期使用SGLT2i治疗能减少糖尿病患者急性心肌梗死后的梗死面积、改善心功能，且能降低短期主要不良心血管事件的发生率，安全性良好。

关键词：急性心肌梗死；钠-葡萄糖2型共转运体抑制剂；糖尿病；梗死面积

糖尿病已变成世界性的公众卫生问题，近年来的流行病学调查表明，我们正面临着严重的问题，我国成人糖尿病的患病率高达12.8，对比于非糖尿病患者，合并糖尿病的患者更易罹患冠心病，其风险增加2～4倍[1]。糖尿病被认为是冠心病的独立危险因素[2]；T2DM患者易发生AMI，即使经PCI术使患者恢复冠脉血流，但是合并糖尿病的患者经PCI术后发生缺血再灌注损伤的程度仍然比非糖尿病患者的程度更重，更差的远期预后，以及更高的死亡率[3]。患者的预后及生活质量与患者的心肌被损伤的程度及心梗后的心功能情况有着密切相关性。钠离子-葡萄糖2型共转运体抑制剂作为一种新型降糖药物，它能够有效治疗2型糖尿病，同时还能保护心血管健康。近年来一系列动物实验发现，使用SGLT2i可以改善急性心肌梗死后心肌缺血再灌注损伤，并且急性心肌梗死后的心肌损伤程度较轻，心功能也同时得到更好的改善，但缺乏相关的临床研究结果[4-5]。本研究旨在探讨SGLT2i治疗对伴有糖尿病的急性心肌梗死患者梗死面积和短期预后的影响，以期为SGLT2i在此类患者中的使用提供临床依据。

1 资料与方法

1.1病例资料

连续选择2019年04月至2023年05月于昆明医科大学第一附属医院心脏内科住院，明确诊断为STEMI合并T2DM，年龄≥18岁，并于发病12h内成功接受急诊PCI治疗的患者共200例作为研究对象。按术前是否正在规律服用SGLT2i分为SGLT2i组和非SGLT2i组，其中SGLT2i组102例，非SGLT2i组98例。两组AMI病人都在症状发生后12h内收入院。

1.2治疗方法

患者入院后，所有患者均在确诊STEMI后立即嚼服300mg阿司匹林与180mg替格瑞洛，随后患者接受PCI治疗。术后，患者持续口服100mg 阿司匹林肠溶片，每日一次；90mg替格瑞洛，每日两次。后续治疗过程中个体化调整患者降糖方案，若没有明确禁忌原则上SGLT2i组继续使用SGLT2i治疗，非SGLT2i组入院后请内分泌科会诊，条件允许也加用SGLT2i治疗。并根据病情长期服用他汀类调脂药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂等二级预防药物。

1.3资料收集

收集所有患者资料，包括①一般资料，如性别、年龄、吸烟史、体质量指数（body mass inded, BMI）、既往史（高血压HBP、血脂异常、脑血管意外、陈旧性心梗）、糖尿病用药情况、梗死部位、入院时心率、收缩压、舒张压、心功能分级；②发病-球囊扩张时间（DO-to-B）；③实验室指标：白细胞计数（WBC）、中性粒细胞比例（NEU）、血肌酐、BNP（type B natriuretic peptide,BNP）、入院随机血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、肌红蛋白（Myo）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme, CK-MB）、cTnI，其中Myo、CM-MB和cTnI分别于入院时、入院后4h、入院后8h、入院后12h、入院后24h、入院后36h和入院后48h各检测1次；④介入治疗资料：罪犯血管、PCI术前及术后冠状动脉血流分级（thrombolysis in myocardial infarction, TIMI）；⑤心脏多普勒彩超观察指标：术后5～7天完善心脏彩超检查并观察LVEF、LVEDD；⑥合并疾病资料：高血压、心衰、高脂血症等。

1.4电话及门诊随访

通过电话随访，我们将密切关注患者在接受冠心病PCI术后30天内发生的主要心血管事件，包含再次心肌梗死、心源性休克、心力衰竭、再次住院、全因死亡以及心源性死亡等情况。

1.5统计学方法

使用SPSS 22.0软件系统对分析加以处理，描述性统计连续变量以均数±标准差表示,分类变量以频数及百分数表示。符合正态分布的计量变量的两组间比较用独立样本ｔ检验，计数资料采用X2检验或Fisher精确检验；同一观察对象不同节点的差异比较采用配对t检验。对于不符合正态分布的资料，采用Mann-WhitmeyU检验比较组间差异而通过配对Wilcoxon符号秩检验进行组内基线和随访差异的比较。同时应用多重线性回归和COX回归分析校正本研究当中涉及的观察因素对终点事件的影响，P<0.05,差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床基本资料比较

结果表明，两组病人相互之间的差别没有明显的统计含义（p>0.05）。见表1。

两组患者术后LVEF、LVEDD相比较，差异有统计学意义，见表1。

表1　　两组患者临床基本资料比较

续表1　　两组患者临床基本资料比较

2两组患者心脏彩超指标（LVEDD、LVEF）使用多重线性回归分析比较

2.1LVEF-多重线性回归分析

将经过基础资料比较后P＜0.2的指标（年龄、舒张压、白细胞数值、糖化血红蛋白）再次纳入多重线性回归分析进行混杂因素筛查（因入院血糖受应激性血糖升高影响较大，故暂不纳入多重线性回归分析）。与SGLT2i组比较，非SGLT2i组的患者在不考虑其它混杂因素影响的情况下，LVEF值较低；在经过混杂因素（包括年龄、舒张压、白细胞数值、糖化血红蛋白）校正后，非SGLT2i组的患者LVEF值依然较低，P<0.05，差异具有统计学意义，见表2。

表2  LVEF-多重线性回归分析

注：SGLT2i：钠葡萄糖共同转运蛋白体2抑制剂；Neu：中性粒细胞百分比；LVEF（%）：左室射血分数；WBC：白细胞计数。P<0.05，表示差异具有统计学意义，P＞0.05，表示差异无统计学意义。

2.2LVEDD-多重线性回归分析

将经过基础资料比较后P＜0.2的指标（年龄、舒张压、白细胞数值、糖化血红蛋白）再次纳入多重线性回归分析进行混杂因素筛查（因入院血糖受应激性血糖升高影响较大，故暂不纳入多重线性回归分析）。与SGLT2i组比较，非SGLT2i组的患者在不考虑其它混杂因素影响的情况下，LVEDD值较高；在经过混杂因素（包括年龄、舒张压、白细胞数值、糖化血红蛋白）校正后，非SGLT2i组的患者LVEDD值依然较高，P<0.05，差异具有统计学意义，见表3。

表3  LVEDD-多重线性回归分析

注：SGLT2i：钠葡萄糖共同转运蛋白体2抑制剂；LVEDD：左室舒张末期内径。WBC：白细胞计数；P<0.05，表示差异具有统计学意义，P＞0.05，表示差异无统计学意义。

3两组心肌酶峰水平比较

与非SGLT2i组比较，SGLT2i组的患者心肌坏死标志物CK-MB酶峰较低、曲线下面积较小，P值均低于0.05（P均<0.05），差异具有统计学意义，见图A。  

图ASGLT2i与非SGLT2i组CK-MB峰值及曲线下面积（AUC）比较（P＜0.05）

注：AUC表示曲线下面积；CK-MB表示肌酸激酶同工酶；SGLT2i表示钠葡萄糖共同转运蛋白体2抑制剂；当P<0.05，表明差异具有统计学意义，当P＞0.05，则表明差异无统计学意义。

与非SGLT2i组比较，SGLT2i组的患者心肌坏死标志物CK酶峰较低、曲线下面积较小，P值均低于0.05（P均<0.05），差异具有统计学意义，见图B。 

图BSGLT2i与非SGLT2i组CK峰值及曲线下面积（AUC）比较（P＜0.05）

    注：AUC表示曲线下面积；CK表示肌酸激酶；而SGLT2i则表示钠葡萄糖共同转运蛋白体2抑制剂；当P<0.05时，表明差别具有统计学意义，而当P＞0.05，则表明差别无统计学意义。

    与非SGLT2i组比较，SGLT2i组的患者心肌坏死标志物CTnI酶峰较低、曲线下面积较小，P值均低于0.05（P均<0.05），差异具有统计学意义，见图C。

图C  SGLT2i与非SGLT2i组CTnI峰值及曲线下面积（AUC）比较（P＜0.05）

    注：AUC表示曲线下面积；cTnI表示肌钙蛋白I；SGLT2i表示钠葡萄糖共同转运蛋白体2抑制剂；当P<0.05时，表明差异具有统计学意义，而当P＞0.05，则表明差异无统计学意义。

4术后30天MACE发生率

SGLT2i组随访30 d的MACE发生率为（5.88%）与非SGLT2i组（15.31%）比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。进一步行MACE事件生存曲线分析，靶血管重建事件（Ｘ2值0.3585，P值0.5345），再次心肌梗死事件（Ｘ2值1.041，P值0.3076），心源性休克事件（Ｘ2值1.115，P值0.291），心力衰竭事件（Ｘ2值4.797，P值0.0285），心源性死亡事件（Ｘ2值1.041，P值0.3076），总MACEs事件（Ｘ2值4.894，P值0.0269），其中总MACEs事件、心力衰竭事件P值均小于0.05（all ＜0.05），差异有统计学意义。见表5。

表4  在接受 PCI治疗后，两组患者30天内 MACE发生率对比

注：SGLT2i表示钠葡萄糖共同转运蛋白体2抑制剂。P<0.05，表示差异具有统计学意义，P＞0.05，表示差异无统计学意义。

表5  两组患者PCI治疗后30 d MACE事件比较

注：MACEs：总主要心血管不良事件。P<0.05，表示差异具有统计学意义，P＞0.05，表示差异无统计学意义。

图D  SGLT2i与非SGLT2i组总MZCEs事件比较（P＜0.05）

注：SGLT2i表示钠葡萄糖共同转运蛋白体2抑制剂。P<0.05，表示差异具有统计学意义，P＞0.05，表示差异无统计学意义。

与非SGLT2i组比较者，SGLT2i组的患者总MACEs事件发生率较低，P＜0.05，差异具有统计学意义，图D。

图E  SGLT2i与非SGLT2i组心源性死亡事件比较（P＞0.05）

    注：SGLT2i表示钠葡萄糖共同转运蛋白体2抑制剂。P<0.05，表示差异具有统计学意义，P＞0.05，表示差异无统计学意义。

SGLT2i组与非SGLT2i组的患者发生心源性死亡事件P＞0.05（p=0.3076），差异无统计学意义，见图E。

图F  SGLT2i与非SGLT2i组靶血管重建事件比较（P＞0.05）

    注：SGLT2i表示钠葡萄糖共同转运蛋白体2抑制剂。P<0.05，表示差异具有统计学意义，P＞0.05，表示差异无统计学意义。

SGLT2i组与非SGLT2i组的患者发生靶血管重建事件P＞0.05（ p=0.5345），差异无统计学意义，见图F。

图G  SGLT2i与非SGLT2i组再次心肌梗死事件比较（P＞0.05）

    注：SGLT2i表示钠葡萄糖共同转运蛋白体2抑制剂。P<0.05，表示差异具有统计学意义，P＞0.05，表示差异无统计学意义。

SGLT2i组与非SGLT2i组的患者发生再次心肌梗死亡事件P＞0.05（p=0.3076），差异无统计学意义，见图G。

图H SGLT2i与非SGLT2i组心源性休克事件比较（P＞0.05）

    注：SGLT2i表示钠葡萄糖共同转运蛋白体2抑制剂。P<0.05，表示差异具有统计学意义，P＞0.05，表示差异无统计学意义。

SGLT2i组与非SGLT2i组的患者发生心源性休克事件P＞0.05（p=0.3076），差异无统计学意义，见图H。

图I  SGLT2i与非SGLT2i组心力衰竭事件比较（P＜0.05）

    注：SGLT2i表示钠葡萄糖共同转运蛋白体2抑制剂。P<0.05，表示差异具有统计学意义，P＞0.05，表示差异无统计学意义。

与非SGLT2i组比较，SGLT2i组的患者心力衰竭事件发生率较低，P＜0.05（p=0.0285），差异有统计学意义，见图I。

5终点事件COX回归分析

经过LVEF、CTNIAUC校正后，SGLT2i组比非SGLT2i组总MACEs事件发生率低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6  总MACEs事件Cox 回归分析

注：LVEF指的是左室射血分数；CTNIAUC指的是肌钙蛋白I曲线下面积；SGLT2i指的是钠葡萄糖共同转运蛋白体2抑制剂。P<0.05，表示差异具有统计学意义，P＞0.05，表示差异无统计学意义。

经过LVEDD校正，SGLT2i组比非SGLT2i组总心力衰竭事件发生率低，差异有统计学意义(P<0.05)，参见表7。

表7  心力衰竭事件Cox 回归分析

注：LVEF指的是左室射血分数；CTNIAUC指的是肌钙蛋白I曲线下面；LVEDD指的是左室舒张末期内径；SGLT2i指的是钠葡萄糖共同转运蛋白体2抑制剂。P<0.05，表示差异具有统计学意义，P＞0.05，表示差异无统计学意义。

2.4 药物相关不良事件

本研究为期30 d 观察期内未观察到严重症状性低血糖、糖尿病酮症酸中毒、血容量不足、泌尿系系统/泌尿系统感染、肾损伤、骨折和截肢等不良事件。

3 讨论

SGLT2i是一类作用于钠-葡萄糖共转运体、抑制肾小管近段对葡萄糖的重吸收的新型口服降糖药。多个大型临床研究已经证实了SGLT2i在心衰中的作用，尤其是射血分数降低心衰中的作用

[6]。但对于SGLT2i在急性心肌梗死中的作用，国内外研究还相对较少。我们的研究探讨了较长时间预使用SGLT2i对急性心肌梗死患者的影响。我们的研究结果发现，和未使用SGLT2i相比，较长时间预使用SGLT2i可以降低糖尿病患者急性心肌梗死后的心肌酶峰、改善心梗急性期的LVEF，并减少患者心梗后30 d MACE事件的发生率。

心肌酶峰可以一定程度反映急性心肌梗死患者的梗死面积。我们的结果发现，预使用SGLT2i降低了急性心肌梗死患者的心肌酶峰，改善了患者急性期的LVEF，而这一结论已经在动物实验中得到证实。目前关于SGLT2i在急性心肌梗死中作用的研究大多采用卡格列净和恩格列净进行干预，荟萃分析认为二者的保护作用没有明显区别；仅有两个动物研究使用达格列净进行干预，并都观察到了明显的保护作用。考虑到单独入组某一种SGLT2i病例数相对较少，故本次研究纳入了服用不同SGLT2i（包括卡格列净、恩格列净、达格列净3种）的所有患者，结合相关动物实验结果，SGLT2i不同药物之间对缺血再灌注损伤的保护作用没有明显差异，故本研究设计相对合理，研究结果值得信服。考虑到目前药物临床适应症的问题，本次研究仅涉及了糖尿病患者，虽然动物实验研究表明SGLT2i在合并糖尿病的缺血再灌注模型中保护作用尤其显著，但其在非糖尿病模型中同样有保护作用，所以后续还需要纳入不合并糖尿病的急性心肌梗死患者进行验证。在SGLT2i的使用时机上，目前的动物实验结果对于缺血再灌注损伤急性期使用SGLT2i的保护作用存在争议，但对于预使用SGLT2i在缺血再灌注损伤模型中的保护作用，研究结果是一致的。本次研究主要观察了长期（3个月或以上）预使用SGLT2i对急性心肌梗死的影响，研究结果与动物实验一致。当然，临床急性心肌梗死患者发病时一次性给予常量/负荷量SGLT2i是否有益，还需要动物实验和临床研究进一步验证。

本研究存在一定的局限性：研究纳入了服用达格列净、恩格列净和卡格列净三种SGLT2i的患者，没有对不同SGLT2i进行分组研究，故不能区分不同SGLT2i在急性心肌梗死中的作用区别；而在SGLT2i的使用节点上，本次研究只观察了预使用SGLT2i对急性心肌梗死后梗死面积的影响，后续研究可以结合动物实验设计观察不同时间点使用SGLT2i对急性心肌梗死的影响，为临床使用时机提供参考；另外，梗死面积的评估方法以心脏核磁和SPECT更为准确，而本次研究是以心肌酶峰为参照，后续应该改进评估方法以使研究结果更有说服力；最后，本研究只对患者进行了为期30 d的短期预后观察，后续应对患者跟踪随访以明确SGLT2i对患者长期预后的影响。

综上所述，长期预使用SGLT2i可减少合并糖尿病的STEMI患者的梗死面积、改善患者心功能和短期预后。

[参考文献]

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