乙肝表面抗原转阴12例的临床思考

乙肝表面抗原转阴12例的临床思考

王德树

龙口市人民医院（山东龙口265711）

乙肝表面抗原转阴是乙型肝炎病毒感染者康复的重要指标。现将经我诊治和临床遇见的12例表面抗原转阴病人诊治情况报告如下：

1.一般资料

从2005年-2023年，男7人，女5人，年龄最小30岁，最大76岁，急性乙肝3例，慢性乙肝5例，怀疑自然转阴3例。肝损害、乙肝病毒携带者1例，乙肝病毒携带者1例，肝纤维化1例。干扰素联合恩替卡韦治疗1例，替比夫定治疗停药后复发替比夫定联合名正1例，肝硬化疑似自然转阴1例。

病例1：患者吴**，女，61岁，住院号0067962，2018-3-16因肝损害、乙肝病毒携带者收入院，肝功（2018-3-15）：ALT826.1U/L，AST418.6U/L。乙型肝炎病毒定量(2018-3-16)：小于检出限（1E2）。乙肝两对半（2018-3-16）：HBsAg+，HBsAb-，HBeAg-，HBeAb+，HBcAb+。肝脏彩超（2018-3-16）：肝炎复查。住院给予口服双环醇、水飞蓟宾胶囊，静滴凯西莱、复方甘草酸苷保肝治疗，未抗病毒治疗。乙肝五项定量（2022-7-21化学发光发龙矿医院）：HBsAg<0.05IU/ml，HBsAb>1000.00mIU/ml，HBeAg0.21COI，HBeAb0.01COI，HBcAb0.01COI。

病例2：张**，男，76岁，住院号0007633。2002年化验乙肝两对半：HBsAg+，HBsAb-，HBeAg-，HBeAb+，HBcAb+。肝功（2002年外院）ALT2000-3000U/L。曾诊断为：慢乙肝。未抗病毒治疗。乙肝五项定量（2018-7-22）：HBsAg0.00ng/ml，HBsAb3.13mIU/ml，HBeAg0.426S/CO,HBeAb0.66S/CO,HBcAb8.79S/CO。HBV-DNA:小于检出限（1E2）。肝脏彩超：肝纤维化。

病例3：高**，女，57岁。其母为乙肝患者，其女为乙肝大三阳。乙型肝炎病毒定量（2017-3-6）：小于检出限（1E2）.乙肝五项（2017-1-21）：HBsAg-,HBsAb+，HBeAg-,HBeAb+，HBcAb+。乙肝五项定量（2018-8-21）：HBsAg0.00ng/ml,HBsAb390.92mIU/ml，HBeAg0.451S/CO,HBeAb0.01 S/CO ，HBcAb6.7 7S/CO.肝功化验未发现异常。怀疑自然转阴。

病例4：李**，男，55岁，住院号0062306，2018-10-26因急性乙型肝炎入院，给予口服双环醇、水飞蓟宾胶囊，静滴凯西莱、天晴甘美保肝降酶，优思弗退黄，恩替卡韦抗病毒治疗。乙肝病毒定量（2018-10-30）：小于检出限（1E2）。肝功（2018-10-30）：ALT2257.0U/L，AST1004.0U/L。乙肝五项定量（2019-9-5）：HBsAg0.00IU/ml,HBsAb10.37mIU/ml，HBeAg0.397S/CO,HBeAb0.15 S/CO,HBcAb9.23 S/CO.

病例5：高**，男，55岁，住院号0080607，2018-8-21因急性乙肝住院。住院给予双环醇、水飞蓟宾胶囊，静滴绿丁诺、天晴甘美保肝降酶，恩替卡韦抗病毒治疗。肝功（2018-8-21）：ALT1288.3IU/L，AST668.2IU/L。乙肝两对半（2018-8-23）：HBsAg+，HBsAb-，HBeAg+，HBeAb+，HBcAb+。乙肝五项定（2018-8-26）HBsAg>250.00ng/ml,HBsAb0.25mIU/ml，HBeAg94.31 S/CO,HBeAb2.97 S/CO，HBcAb:4.30 S/CO。HBV-DNA（2018-8-28）5.20E+05IU/ml。HBV-DNA(2018-9-11)：小于检出限（<1E2）。乙肝五项定量（2018-10-18）：HBsAg0.00ng/ml，HBsAb1.20mIU/ml，HBeAg0.488S/CO,HBeAb0.04 S/CO，HBcAb5.63 S/CO。

病例6：宋**，女，47岁，住院号0169937，门诊登记号：0000342792。门诊诊断为：慢乙肝，曾贺普丁治疗约10年，乙肝五项定量（2019-2-17）：HBsAg0.00ng/ml，HBsAb2.03mIU/ml，HBeAg0.364 S/CO，HBeAb0.03 S/CO，HBcAb6.31 S/CO。肝功（2019-2-16）：正常。HBV-DNA定量（2019-2-19）：小于检出限（1E2）。乙肝两对半（2020-4-3）：HBsAg-，HBsAb+，HBeAg-，HBeAb+，HBcAb+。HBV-DNA定量（2020-4-3）：小于检出限（1E2）。

病例7：孙**，男，30岁。门诊登记号0000630713，门诊诊断为：慢乙肝。乙肝大三阳。凯因益生500万U，qod肌注，疗程2.5年，未出现表面抗原转换。到烟台奇山医院就诊，给予派罗欣180ug/周，联合恩替卡韦0.5mg qd，治疗1.5年。肝功（2019-9-28）：正常。HBV-DNA定量（2019-10-1）：小于检出限（1E2）。乙肝五项定量（2019-9-28）HBsAg0.00ng/ml，HBsAb181.3mIU/ml，HBeAg0.544 S/CO，HBeAb1.30 S/CO，HBcAb9.8 S/CO。

病例8：姜**，男，48岁，登记号0000515668。1994年门诊诊断为：慢乙肝。开始贺普丁治疗1-2年，自行停药。2004年换替比夫定治疗，乙肝五项定量（2018-12-16）：HBsAg-，HBsAb-，HBeAg-，HBeAb-，HBcAb+。乙肝两对半（2019-10-18）：HBsAg-，HBsAb-，HBeAg-，HBeAb-，HBcAb+。HBV-DNA定量（2019-10-18）：小于检出限（1E2）。乙肝两对半（2020-9-6）：HBsAg-，HBsAb弱阳性，HBeAg-，HBeAb-，HBcAb+。

病例9：曲**，男，46岁。门诊诊断为：慢乙肝。乙肝两对半：HBsAg+，HBsAb-，HbeAg+，HBeAb-，HBcAb+。肝功异常。病毒定量最高10的8次方。开始替比夫定治疗，停药后2006年出现肝功异常，替比夫定联合名正治疗，2011年乙肝两对半（外院）：HBsAg-，HBsAb+，HBeAg-，HBeAb-，HBcAb+。

病例10：于**，男，58岁。门诊登记号0000236618。婚前查体乙肝两对半：HBsAg+，HBsAb-，HbeAg+，HBeAb-，HBcAb+。HBV-DNA定量（2017-8-23）2.33E+02IU/ml。乙肝两对半：HBsAg-，HBsAb+，HBeAg-，HBeAb+，HBcAb+。肝功化验未见异常。怀疑自然转阴。

病例11：王**，女，34岁，住院号0118523，诊断为急性乙肝于2019-12-21收入院。住院给予口服双环醇、甘草酸二铵，静滴凯西莱保肝降酶治疗，未抗病毒治疗。肝功（2019-12-20）：ALT1343U/L，AST760U/L，TBIL23.30umol/L。乙肝五项定量（2019-12-21）HBsAg>250IU/ml，HBsAb0.00mIU/ml，HBeAg107.73 S/CO，HBeAb4.56 S/CO，HBcAb8.14 S/CO。HBV-DNA定量（2019-12-24）：3.80E+04IU/ml。乙肝五项定量（2019-12-31）HBsAg0.16IU/ml，HBsAb0.34mIU/ml，HBeAg0.51 S/CO，HBeAb0.14 S/CO，HBcAb8.50 S/CO。HBV-DNA定量（2019-12-31）：小于检出限（1E2）。乙肝五项定量（2020-2-18）HBsAg0.00IU/ml，HBsAb0.22mIU/ml，HBeAg0.39 S/CO，HBeAb0.09 S/CO，HBcAb10.17 S/CO。

病例12：宋**，女，39岁，乙肝两对半（2009-4-4）：HBsAg+，HBsAb-，HBeAg+，HBeAb-，HBcAb+。 HBV-DNA定量（2009-4-7）：小于检出限。乙肝两对半（2020-4-14山西长治淮海医院）：HBsAg-，HBsAb+，HBeAg-，HBeAb-，HBcAb+。乙肝五项定量（2023-1-26本院）HBsAg0.01IU/ml，HBsAb>500.00mIU/ml，HBeAg0.01PEIU/ml，HBeAb2.13PEIU/ml，HBcAb>8.00IU/ml。此患者肝功化验一直正常。怀疑自然转阴。

2.讨论

乙型肝炎病毒是嗜肝病毒，肝细胞既是HBV感染的靶细胞，也是清除HBV的效应细胞。乙肝表面抗原清除，伴或不伴表面抗体血清转换，是乙型肝炎病毒感染者最理想的治疗终点。希望通过对12例表面抗原转阴的患者和就诊者的观察，寻找其中的表面抗原转阴的规律，便于指导临床治疗。乙肝病毒感染者的肝细胞内不是每个肝细胞都含病毒的。

（1）从理论上推论，乙肝表面抗原转阴。前提是病毒越低越好，再加上短期或长期免疫清除期，表现为肝功转氨酶升高或正常。二者缺一不可。目前临床上治疗慢乙肝患者，经核苷类似物抗病毒和保肝降酶联合治疗后，肝功可以恢复正常，血液中的乙肝病毒定量也可以小于检出限，但乙肝表面抗原转阴很少见。主要原因可能是核苷类似物可以很好抑制血液中病毒，但对肝细胞内病毒抑制效果差。因此临床上保肝降酶治疗从理论上推测应该是错误的（除非有肝衰竭倾向），保肝治疗直接阻碍了免疫系统对肝细胞内乙肝病毒的彻底清除，这与目前临床治疗相矛盾。

（2）出现乙肝表面抗原转阴，首先血液中病毒必须很低或没有，目前可以通过核苷酸抑制物治疗人为创造这种条件。核苷酸类似物是抗乙肝治疗的首选药物，它在人体细胞内磷酸化后，与病毒DNA链末端作用，阻断HBV的复制。其中恩替卡韦、替诺福韦为目前一线用药，TAF的疗效更优。用药后血液中的乙肝病毒定量均可低于检出限。

（3）免疫清除是表面抗原转阴的关键，只有人体免疫系统彻底清除肝细胞内的病毒，才会出现表面抗原的血清转换。免疫清除期，可以人为通过干扰素治疗来诱导，长效干扰素副作用低，疗效更好。核苷类似物抗病毒治疗患者，突然停药也可使部分患者出现肝功异常，出现免疫清除期。

（4）干扰素不能直接抑制或杀灭乙肝病毒，它是通过提高机体免疫力，增强巨细胞和NK细胞的杀伤力，间接抗病毒治疗。干扰素提高机体免疫力，清除肝细胞内的乙肝病毒，启动免疫清除，表现为肝功破坏转氨酶升高或正常。核苷酸抑制剂可以使血中的病毒尽量降低，两药联用疗效比较满意。恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素抗乙肝病毒治疗，治疗48周和停药6个月时，表面抗原清除率41.7%

参考文献：

[1]肖瑶,王建青,祝亚文,等.恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素抗乙肝病毒疗效观察[J].中国药师,2017,20(8):1420-1422.

【作者简介】王德树（1972.05-），男，汉族，山东省龙口市人，学士本科学历，龙口市人民医院副主任医师，主要研究方向：肝病。