甲状腺癌分子标志物研究进展

甲状腺癌分子标志物研究进展

刘欢雄

鄂尔多斯市东胜区富兴社区卫生服务中心         017000

摘要：甲状腺癌是常见的头颈部恶性肿瘤,占全身恶性 肿瘤的1.0%~1.5%,病理类型主要包括甲状腺乳头 状癌､甲状腺滤泡状癌､甲状腺髓样癌､甲状腺未分化 癌｡这4种类型中,以甲状腺乳头状癌最为多见｡ 目前,通过临床触诊､超声､核素显像及细针穿刺 细胞活检等方法综合评价,在一定程度上可以提高甲 状腺癌诊断的准确性,但仍有10%~30%不能明确诊 断｡国内外甲状腺癌指南均建议,甲状腺结节经甲状 腺结节细针穿刺细胞学活检(FNAB)检测尚不能确诊 的,可利用分子标志物检测以提高诊断准确性｡

关键词：甲状腺癌分子；标志物；研究进展

诊断甲状腺癌多起病隐匿，常以无痛性甲状腺结节为最初临床表现。虽然通过临床触诊、B超、核素显像及细针穿刺细胞学活检(FNAB)等综合评价可在一定程度上提高诊断的精确性，但早期诊断仍有困难。随着分子和蛋白水平对肿瘤研究的进展，与甲状腺癌发生、发展、转归有关的肿瘤标志物近年来出现较多，而理想的肿瘤标志物应该具有特异性高、敏感性强、可信度高及稳定性强的特点。

1 潜在分子标志物

1. 1 端粒酶反转录酶(TERT) 端粒和端粒酶在保 护染色体完整性和基因组稳定性中有着非常重要的 作用,当端粒缩短到一定长度时,其正常结构无法继 续维持,从而导致细胞衰老死亡或癌变｡大量研究表 明,端粒长度主要靠端粒酶来维持｡而TERT是端粒 酶的核心结构,拥有催化功能,因此,端粒酶的活性主 要取决于 TERT｡TERT基因的表达受到高度调 控,在正常体细胞中不表达或低表达｡当TERT启动 子存在突变时,端粒酶高表达,导致细胞复制不受限 制,最终引起癌症的发生｡研究发现端粒酶在绝大部 分的恶性肿瘤组织中呈高表达,而在良性肿瘤或者癌旁组织中不表达或低表达｡有学者认为,端粒酶活性 可以作为恶性肿瘤的标志和预测预后的指标｡随 着甲状腺癌恶性程度的增高,TERT启动子突变的发 生率也随着增加,其对于良恶性甲状腺肿瘤的鉴别诊 断有重要的作用,因此,TERT可作为甲状腺癌潜在 的生物标志物｡此外,TERT启动子的突变还能够与 其他基因突变共存,如BRAF或RAS突变｡目前,临 床上已将BRAF和TERT启动子突变联合表达作为 甲状腺癌预后差的生物学指标｡

1. 2 FOXQ1基因 FOX基因家族编码一系列FOX 家族的转录因子,这些转录因子在细胞内的多个信号 通路中发挥重要功能,因此,在多种生物学过程中,特 别是在肿瘤的发生､发展和转移过程中,FOX家族蛋白有着重要作用｡在大部分肿瘤中,常常存在 FOX 基因突变和表达异常,同时FOX基因也是潜在的肿 瘤治疗靶点｡FOXQ1是FOX基因家族的最重要转 录因子之一,它可以调控细胞的分化｡既往研究报 道显示,FOXQ1在多种肿瘤组织中存在异常表达,在 甲状腺乳头状癌中,FOXQ1mRNA及蛋白水平与肿 瘤分期和淋巴结转移密切相关｡体外实验结果显 示,使用siRNA沉默FOXQ1的表达后,可以有效降 低甲状腺乳头状癌细胞的侵袭､迁徙能力,这表明 FOXQ1基因有可能成为甲状腺乳头状癌患者治疗及 预后判断的一个潜在靶点｡

1. 3 p53: p53基因是一种抑癌基因,其产生的p53 蛋白可阻止异常DNA复制,使异常细胞的增殖停止, 阻止异常细胞的产生｡而p53基因突变后, p53蛋白 也失去了DNA修复功能,易导致异常细胞的产生,成 为肿瘤发生的促进因子｡因此, p53基因突变与肿瘤 的发生､浸润､转移有密切的关系｡有研究结果显示, 甲状腺良性结节患者p53的表达率明显低于恶性结 节,与患者肿瘤负荷､分化程度等因素无关;而且在甲 状腺恶性肿瘤患者中,不伴淋巴结转移的患者p53表 达率也明显低于伴淋巴结转移患者,说明p53基因突 变可促进甲状腺恶性肿瘤的发生和淋巴结转移｡ 也有文献报道,甲状腺未分化癌和甲状腺乳头状癌患 者p53的突变率也有明显差别,未分化癌中p53基因 突变率显著高于乳头状癌｡这些研究结果提示, p53基因突变检测可用于甲状腺癌的筛查､诊断及预 后判断｡

 1.4 X线修复交叉互补基因1(XRCC1) XRCC1能 够利用碱基切除功能参与DNA的修复｡它与聚合酶 β､DNA连接酶Ⅲ等组成复合物,参与修复由电离辐 射或顺铂等引起的 DNA 损伤｡既往研究显示, XRCC1基因的突变可以显著增加患分化型甲状腺癌 的风险｡而且在分化型甲状腺癌组织中,XRCC1 基因的表达显著高于癌旁的正常甲状腺组织,且其表 达高低与是否有淋巴结转移等相关｡提示XRCC1 与分化型甲状腺癌的发生和转移相关,这对于分化型 甲状腺癌患者的治疗及预后判断有一定的指导意义｡

1. 5 磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B(PI3K-AKT) 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶由AKT基因编码,它可被细 胞外信号激活,而激活过程依赖于PI3K,活化后的 AKT1重新定位到细胞质､细胞核或细胞内其他部 位,通过磷酸化其下游因子,如酶､激酶和转录因子 等,进而调节细胞的功能｡研究表明,PIK3-AKT信 号通路对甲状腺癌的发生起重要作用｡在动物模型 中,PI3K-AKT信号通路基因表达上调后,可明显增 加甲状腺肿瘤的发生率｡有研究通过siRNA干扰 技术,使甲状腺癌细胞中的 AKT转录(mRNA水平) 显著下降,磷酸化的 AKT也显著下降｡在此基础上 加入索拉非尼,可以更加有效地促进肿瘤细胞凋亡｡ 提示抑制 AKT通路可以促进甲状腺癌细胞凋亡,同 时有助于索拉非尼发挥作用｡

1. 6 上皮细胞黏附分子( EpCAM) EpCAM 是一 种糖蛋白,在人类部分健康上皮细胞有所表达,常常 高表达于大多数恶性上皮肿瘤细胞｡它的生物学功 能为参与调节细胞间黏附､迁移､增殖及信号传导｡ EpCAM 的过表达可导致 Wnt /β - catenin信号通路激 活,诱导细胞的增殖｡研究显示, EpCAM 在未分 化的甲状腺癌组织中的阳性表达率为64.9%,而在其 他类型的甲状腺癌中的阳性表达率只有2.6%｡说 明 EpCAM 与甲状腺癌的恶性程度密切相关,对甲状 腺癌的发生发展具有促进作用｡

1.7 错配修复基因(MMR) MMR通过修复 DNA 的错配,维持基因组稳定｡MMR 基因包括 MLH1､ MLH3､MSH2､MSH3､MSH6､PMS1､PMS2等｡MMR 表达缺失可引起 DNA 复制过程中错配的累积,导致 微卫星不稳定(MSI)的发生,据报道约63%的甲状腺 癌是经由 MSI途径引发的[27]｡在甲状腺乳头状癌 中,MLH1甲基化发生率约为23%,而健康的甲状腺 组织中,则未检测到 MLH1的甲基化或突变｡

2 结  论  

近年来甲状腺癌的发病率较以往有了明显的增 长,其中大部分为良性结节,小部分为恶性结节,因 此,鉴别其良恶性对临床医生和患者来说有着重要意 义｡目前,通过临床触诊､超声､核素显像及FNAB等 方法综合评价,在一定程度上可以提高诊断的准确 性,但仍有一部分不能明确诊断｡近年来,甲状腺癌 分子遗传学的研究已取得重要进展,为甲状腺癌的精 确诊断及预后判断提供了大量的理论依据｡一些分 子标志物的应用显著提高了对甲状腺结节性质的诊 断准确性,避免了诊断性甲状腺手术的发生,并对预 后的判断也有一定的意义｡与单一基因检测相比,联 合检测多个基因具有更高的灵敏度和更强的特异度, 因而具有更高的诊断价值,正成为目前的研究热点｡

参考文献：

【1】罗 莎,唐万燕,李 伟,刘 虹等,甲状腺癌分子标志物研究进展[J],国际检验医学杂志,2020,41(9)｡