冠心宁片联合左卡尼汀对尿毒症性心肌病患者的临床疗效观察及对心肌纤维化的影响

冠心宁片联合左卡尼汀对尿毒症性心肌病患者的临床疗效观察及对心肌纤维化的影响

倪约翰1,谷红苹2*,康年松3

1.余姚市中医医院肾内科 浙江 余姚 315400

2.余姚市中医医院内科 浙江 余姚 315400

3.余姚市中医医院治未病科 浙江 余姚 315400

[摘要]目的：探讨冠心宁片联合左卡尼汀对维持性血液透析下尿毒症性心肌病患者的临床疗效观察及对心肌纤维化的影响。方法：选择在本院血液净化中心进行维持性血液透析的60例尿毒症性心肌病患者，采用随机数字表分为试验组和对照组各30例。对照组在等常规治疗的基础上加用左卡尼汀，试验组在对照组的基础上给予冠心宁片。经过3个疗程治疗后对Lee氏心力衰竭计分、明尼苏达心力衰竭生活质量评价、6分钟步行试验、左室射血分数（LVEF）、血清脑钠肽（BNP）、基质金属蛋白酶1（MMP-1）、基质金属蛋白酶2（MMP-2）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）及转化生长因子-β1（TGF-β1）进行检测。结果：1.治疗前后两组组内心功能指标比较，对照组BNP、明尼苏达心力衰竭生活质量评分、LVEF、6分钟步行试验比较具有统计学差异（P＜0.05），Lee氏心力衰竭计分比较无统计学差异（P＜0.05）。试验组BNP、Lee氏心力衰竭计分、LVEF、6分钟步行试验比较具有统计学差异（P＜0.05），明尼苏达心力衰竭生活质量评价比较无统计学差异（P＜0.05）；2.治疗前后两组组内心肌纤维化指标比较，对照组MMP-2、MMP-9比较具有统计学差异（P＜0.05），TGF-β1、MMP-1比较无统计学差异（P＜0.05）。试验组MMP-2、MMP-9、TGF-β1、MMP-1比较均具有统计学差异（P＜0.05）；3.两组治疗3个疗程后各检测指标组间比较，BNP、MMP-2、MMP-1、MMP-9、Lee 氏心力衰竭评分、明尼苏达心力衰竭生活质量评分、LVEF比较具有统计学差异（P＜0.05），TGF-β1、6分钟步行试验两组比较无统计学差异（P＜0.05）；4.两组治疗前后各检测指标差值组间比较，BNP、MMP-2、MMP-1、MMP-9、TGF-β1、6分钟步行试验、Lee 氏心力衰竭评分、明尼苏达心力衰竭生活质量评分、LVEF比较均具有统计学差异（P＜0.05）。结论：冠心宁片联合左卡尼汀对尿毒症性心肌病具有很好的心功能改善和抗心肌纤维化的作用。

[关键词] 冠心宁片；左卡尼汀；尿毒症性心肌病；心功能不全；心肌纤维化

[基金项目] 第二批浙江省医学会临床科研基金项目（No:2021ZYC-A126）；第四轮宁波市中医市县共建医学重点学科建设计划中西医结合肾病学（No:2022-ZX04）

尿毒症性心肌病（UCM）指慢性肾功能不全发展过程中由多种因素综合作用所致的特异性心肌改变，是终末期肾病患者死亡的主要原因之一[1]。UCM的发病机制尚未阐明，主要与高血压、容量负荷加重、肾性贫血、继发性甲状旁腺功能亢进、尿毒症毒素、线粒体功能障碍、RAAS系统激活、心肌缺血、营养物质丢失（特别是左卡尼汀和蛋白质）、内皮素升高、血清成纤维细胞生长因子23(FGF-23)水平升高、可溶性Klotho血清水平降低等有关［2-4］。目前临床上通过肾脏替代治疗、降血压、纠正钙磷代谢、降低甲状旁腺素、纠正肾性贫血、补充左卡尼汀及营养心肌细胞等方法来改善UCM患者的心功能，但对于心肌缺血、心肌纤维化、内皮素升高、线粒体功能障碍、FGF-23水平升高、可溶性Klotho血清水平降低等问题无法在临证中得到有效地解决，现有治疗方案仍不能终止心功能受损的进展[5]。因此寻找新的治疗方法是治疗UCM的新研究方向和热点。本试验选择维持性血液透析并发尿毒症性心肌病的患者，观察冠心宁片联合左卡尼汀对尿毒症性心肌病的临床疗效观察及对心肌纤维化的影响。

1.对象和方法

1.1研究对象

选择2021年06月-2022年5月在本院血液净化中心进行血液净化的60例尿毒症性心肌病患者，此次研究通过医院伦理委员会同意，并签署知情同意书。

1.2纳入标准

1.2.1符合尿毒症性心肌病的诊断标准[6]

①临床症状：水肿、尿少、心悸胸闷、全身乏力、呼吸困难等；②体征：活动耐量下降、活动后呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难、甚至端坐呼吸、双下肢凹陷性水肿等；③实验室检查：心房脑钠肽升高，血肌酐、尿素氮增高，胸部X片显示心脏心影及心胸比例增大，心脏超声显示左室舒张末期容量增加及左室内径增大、射血分数及心排量减少等；

1.2.2血液净化方案：血液透析1周3次，每次血液透析时间4 h，每2周安排1次血液透析滤过；

1.2.3所有患者均使用左卡尼汀针1g/次，静脉注射，1周3次；

1.2.4自愿作为研究对象，签署知情同意书。

1.3排除标准[7]

1.3.1其他原发性及继发性心肌病；

1.3.2符合尿毒症性心肌病的诊断，但患者血液净化时间＞6年，长期血压、血糖、甲状旁腺素、血红蛋白、血脂等指标控制不良；

1.3.3血液透析不充分：尿素清除指数（KT/V）＜1.2；

1.3.4合并除心肾以外其他系统明显纤维化的患者；

1.3.5合并有严重神经系统、消化系统、造血系统疾病及精神病患者；

1.3.6已知对该类药物过敏者。

1.4研究方案：

通过随机数字表对60例患者进行随机分组。试验组和对照组各30例患者（男女各15例）。试验组平均年龄为（55.70±12.09）岁，干体重为（58.92±11.03）kg；对照组平均年龄在（55.80±11.91）岁，体重为（57.90±10.23）kg，两组在性别（P =1.00）、年龄（P =0.974）、干体重（P =0.964）均无统计学意义。对照组在血液透析、纠正贫血、降血压、纠正钙磷紊乱、降低甲状旁腺素等常规治疗的基础上加用左卡尼汀，试验组在对照组的基础上给予冠心宁片（正大青春宝药业有限公司，国药准字Z20150028，规格0.38g/片）治疗，服用方式及剂量：4 片/次，3次/天。以4周为1个疗程，连续治疗3个疗程。研究分别选取试验开始前、治疗3个疗程后对相关指标进行测量。

1.5观察指标及检测指标

1.5.1心功能评估指标：采用Lee氏心力衰竭计分法进行心功能不全的疗效判定；通过明尼苏达心力衰竭生活质量评价表及6分钟步行试验来作为生活治疗改善的疗效评价标准；心脏超声学指标：左室射血分数（LVEF）；通过胰联免疫吸附法测定血清脑钠肽（BNP）。

1.5.2 心肌纤维化指标：通过胰联免疫吸附法对血清学指标基质金属蛋白酶1（MMP-1）、基质金属蛋白酶2（MMP-2）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）及转化生长因子-β1（TGF-β1）进行检测。

1.6统计学方法

本研究所有数据均通过SPSS22.0软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）的形式进行表示。对符合正态分布且方差齐时，采用t检验，治疗前后组内比较采用重复测量方差分析，组间比较采用两独立样本t检验；对不符合正态分布的数据采用秩和检验，检验水准=0.05。

2.结果

2.1治疗开始前两组各指标情况

本试验在治疗开始前对纳入的患者进行了相关检测指标的检验，以获取基线数据值。数据进行分析后，各组相关指标比较均无统计学意义（P＜0.05）（见表1）。

表1：治疗开始前两组各指标情况比较

2.2两组组内治疗前后心功能指标水平变化情况

两组组内治疗前后心功能指标水平变化比较，对照组BNP、明尼苏达心力衰竭生活质量评分、LVEF、6分钟步行试验比较具有统计学差异（P＜0.05），Lee氏心力衰竭计分比较无统计学差异（P＜0.05）。试验组BNP、Lee氏心力衰竭计分、LVEF、6分钟步行试验比较具有统计学差异（P＜0.05），明尼苏达心力衰竭生活质量评价比较无统计学差异（P＜0.05）（见表2）。

表2 两组组内治疗前后心功能指标水平变化情况

2.3两组组内治疗前后心肌纤维化指标水平变化情况

两组组内治疗前后心肌纤维化指标水平比较，对照组MMP-2、MMP-9比较具有统计学差异（P＜0.05），TGF-β1、MMP-1比较无统计学差异（P＜0.05）。试验组MMP-2、MMP-9、TGF-β1、MMP-1比较均具有统计学差异（

P＜0.05）（见表3）。

表3 两组组内治疗前后心肌纤维化指标水平变化情况

2.4治疗3个疗程后两组组间各检测指标变化情况

治疗3个疗程后两组组间各检测指标比较，BNP、MMP-2、MMP-1、MMP-9、Lee 氏心力衰竭评分、明尼苏达心力衰竭生活质量评分、LVEF比较具有统计学差异（P＜0.05），TGF-β1、6分钟步行试验比较无统计学差异（P＜0.05）（见表4）。

表4 治疗3个疗程后两组组间各检测指标变化情况

2.5两组组间治疗前后各检测指标差值变化情况

两组组间治疗前后各检测指标差值比较，BNP、MMP-2、MMP-1、MMP-9、TGF-β1、6分钟步行试验、Lee 氏心力衰竭评分、明尼苏达心力衰竭生活质量评分、LVEF比较均具有统计学差异（P＜0.05）（见表5）。

表5 不同治疗组治疗前后差值的临床资料比较

3讨论

UCM主要表现为心肌细胞纤维化，毛细血管数量减少，左心室肥大，同时伴有心脏收功能明显下降[6]。通过对尿毒症患者心肌细胞电镜监测发现高尔基体增多的细胞激活及间质中胶原纤维的增多和沉积，尤其心肌间质纤维化程度远比相等心脏重量的高血压或糖尿病患者严重，是尿毒症本身所特有的一种病理变化[6]。因此对于UCM治疗的靶点是抗心肌纤维化和改善患者心功能，从而改善患者临床症状和延长患者的生存时间。

心肌纤维化(MF)是由于心肌损伤后，导致正常心肌细胞坏死、心肌成纤维细胞 (CFs) 被激活而大量增殖，持续不断释放促纤维化因子，最终导致MF[9]。当心脏压力负荷增加、心肌缺血、血管紧张素Ⅱ刺激等情况下作用于CFs，促进TGF-β1的过度表达，并把TGF-β1从心肌细胞细胞膜上转移到细胞质中，使多种胶原蛋白、纤维蛋白和弹性蛋白的表达增加。使MMP-1、MMP-2及MMP-9的表达减少，造成心肌纤维细胞增殖，细胞外I、Ⅲ胶原沉积，弹性蛋白及纤维蛋白增加，从而使心肌纤维化及舒张收缩功能障碍[10-11]。MMP-l主要降解Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白，MMP-2能降解I、Ⅱ、Ⅲ型胶原，MMP-9主要降解明胶和I、Ⅱ型胶原及基质膜成分[12]。因MMP-l、MMP-2 及MMP-9 的表达减少，使心肌胶原蛋白及明胶等物质分解减少，从而使MF[13]。相关报道也显示TGF-β1是目前已知的最重要的促进间质纤维化的活化因子之一[14]。因此本试验选择MMP-l、MMP-2 、MMP-9及TGF-β1作为心肌纤维化的监测指标。张明妍等通过对以往文献报告的中医药治疗慢性心力衰竭临床疗效评价指标进行整理、分类及统计，以指标的功能属性为依据，把慢性心力衰竭评估指标分为中医证候/症状、症状体征、理化检查、生活质量、远期预后、经济学评估、安全性事件7个指标域

[15]。每个评价指标所评估的侧重点不同，为了能更准确的评估UCM患者的心功能，结合蔡慧姿等统计结果，本试验选择LVEF、Lee 氏心力衰竭计分法、6分钟步行试验、明尼苏达心力衰竭生活质量评价及BNP来评估患者心功能[16]。

前面已经叙述UCM的发病机制尚未阐明，现有治疗方案仍不能终止心功能受损的进展[5]。目前研究主要是以心肌缺血、心肌纤维化、内皮素升高、线粒体功能障碍、FGF-23水平升高、可溶性Klotho血清水平降低等作为UCM新研究方向和热点。

冠心宁片是丹参和川芎两味中药配伍而成的丹参复方制剂，主治冠心病、心绞痛（属中医学“胸痹”、“心痛”范畴），其主要成分有丹酚酸B、阿魏酸、丹参素等[17]。冠心宁药理作用比较复杂，具有多靶点、多途径的优势。研究证实冠心宁片具有抗血小板、扩张血管、降低心肌耗氧量、改善血液黏滞、保护血管内皮功能、抑制脂质过氧化、改善心肌微循环供血及减轻心肌梗死等作用[18-20]。内皮缩血管肽1(ET-1)由血管内皮细胞产生，可引起血管内皮炎症，导致动脉粥样硬化的形成，在冠心病发生发展中都起作用[21]。余祖善等研究证明冠心宁片降低血清ET-1水平[22-23]。丹酚酸B具有抗心肌纤维化作用，其机制与抑制心肌成纤维细胞的增殖、抑制NF-kB途径等有关[24-26]。丹酚酸B能有效降低急性肾损伤大鼠FGF-23水平，维持细胞内钙磷代谢平衡，保护细胞完整，有效改善大鼠肾损伤程度[27]；能抑制碘普罗胺诱导的人肾近端小管上皮细胞HK-2细胞凋亡，其机制可能与上调 Klotho 蛋白表达有关[28]。阿魏酸则具有抗氧化、抗血栓、降血脂、降低心肌缺血和耗氧量、抗菌、抗病毒、抗癌等作用，可通过降低STAT3蛋白活化调控慢性心力衰竭大鼠心肌组织MMP-1和TIMP-1表达[29-30]。左卡尼汀具有促进脂类代谢、产生和转运能量的作用。心肌细胞缺血缺氧时，补充左卡尼汀可有效提高心肌细胞内左卡尼汀含量，通过一系列作用恢复心肌细胞内的能量代谢，增加能量产生而提高心肌细胞的功能，维持心肌细胞的正常代谢。在UCM患者中，补充左卡尼汀可以辅助缺血、缺氧时堆积的脂酰辅酶A进入线粒体，促进脂肪酸氧化产生能量，为心肌代谢提供能量；左卡尼汀还可稳定细胞膜，保护心肌细胞[31]。毛毳颖研究明确缺血心肌的氧化应激反应导致心肌细胞线粒体功能障碍可能为诱发凋亡的重要因素。明确了左卡尼汀抑制心肌细胞凋亡的原因之一可能与调节能量代谢相关，左卡尼汀通过抗氧化、显著阻止线粒体膜电位的下降，最大程度的保留，改善心肌能量代谢，从而抑制细胞凋亡[32]。因此综上所述，冠心宁片能改善心肌缺血、抗心肌纤维化、降低内皮素、降低FGF-23水平、改善线粒体功能及上调 Klotho 蛋白表达。从现有研究证据表明，冠心宁片联合左卡尼汀治疗UCM，能显著弥补现有诊疗方案的不足。从本次研究结果来看，两组组内治疗前后各检测指标比较，对照组TGF-β1、MMP-1、Lee氏心力衰竭计分比较无统计学差异，试验组明尼苏达心力衰竭生活质量评价比较无统计学差异。治疗3个疗程后两组组间各检测指标比较，TGF-β1、6分钟步行试验两组比较无统计学差异。这可能由于治疗时间较短，导致部分指标改善效果并不十分明显有关。然而通过对两组组间治疗前后各检测指标差值进行进一步统计分析显示，BNP、MMP-2、MMP-1、MMP-9、TGF-β1、6分钟步行试验、Lee 氏心力衰竭评分、明尼苏达心力衰竭生活质量评分、LVEF比较均具有统计学差异。

综上所述，从上述研究结果证明，冠心宁片联合左卡尼汀对UCM具有很好的心功能改善和抗心肌纤维化的作用，但其具体调控机制仍需进一步的深入研究。

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