关于药品冷冻干燥技术工艺研究

关于药品冷冻干燥技术工艺研究

章世舜

海南通用三洋药业有限公司  570312 海南海口

摘要：伴随着制药工艺和计算机技术的高速发展，冷冻干燥技术也日渐成熟，其在制药业上应用越来越广泛。冷冻干燥技术在药品的干燥工艺中有着非常大的优势，不过其中的科技知识含量相对较高，投入成本也高，制药企业在选择冷冻干燥技术之时，要综合考虑药品的全面情况来进行操作。本文对药品冷冻干燥技术进行具体分析，详细阐述冷冻干燥的具体步骤，以供相关制药企业作为参考。

关键词：药品；冷冻干燥技术；工艺

冻干药品结构一般是多孔状的，这种结构不仅有利于药品的长期储存，其复水性也特别优越，所以现在冷冻干燥技术广泛应用于口服速溶药物、冻干药粉、固体蛋白等多种药品的处理上。自上世纪八九十年代起，我国的科学技术发展势头迅猛，人们对于健康保障的需求也越来越高，冷冻干燥技术的诞生及发展应运而生。现今我国在药品的冻干工艺等方面有了巨大的进展，不过由于药品冷冻干燥技术是一门年轻的技术，并且其综合知识含量复杂，涉及了药学、生物学、制冷真空控制等多门学科，我们在此项技术上需加强实践与研究，以便于充分掌握此项技术，促进药品行业的发展。

一、药品冷冻干燥技术简析

1、药品冷冻干燥技术原理

  冷冻干燥技术基本处于0℃以下的温度来进行干燥，也可以说在冻结状态下进行干燥，到后期为了进一步降低处理品中残余的水含量，有限的升高温度，但一般不会超过40℃。药品溶液需要在较低温情况下先被冻结,然后才能让其溶液在高真空环境情况下进行升华干燥,以便除去药物溶液结构中形成的冰晶,最后进行解析和干燥分离处理来完全去除药液中的结合态水。此项药品的冻干保存技术可以粗略分为五个关键步骤:药品溶液干燥的前期材料准备、准备预封冻、升华干燥、解析干燥以及密封保存。药品在表面经过冷冻干燥后,可以继续在干燥避光温度下进行长期密封储藏,在有使用需要之时,往冻干药品瓶中加入微量生理盐水后即可再次恢复药品至未冻干包装之前的药液状态。利用冷冻干燥的目的主要是为了便于药品的储藏，许多药溶液在液体状态下不易储藏，容易变质，冷冻干燥技术原理科学，干燥效果十分优越，干燥后的药品贮存时间相对较长，因此在制药业上应用越来越广泛。

2、药品冷冻干燥技术特点

冷冻干燥技术是在高真空、低温的情况下对药品进行脱水，外界微生物和酶无法进行作用，所以该项技术非常适合非耐热性药品以及热不稳定性药品的干燥处理，在低压环境下对药品进行干燥处理，全程处于无氧状态，因此还可以有效防止药品被氧化，以及灭活部分细菌的活力。其次，冷冻干燥技术进行前，药品已经配置成一定浓度的灌装溶液，剂量的精确度高，在进行冻干处理时，整个操作简单，对于药品处于无菌状态非常有利，可以广泛应用于无菌药品的生产中。冷冻干燥技术制成的药品在经冻干后，基本可形成固定的多孔结构性片状，且颜色保持原色，减少了药品生产工艺流程。最后，由于是直接冻干而成，因而药品的复水性特别好，非常适合药品的长期保存。当然，任何技术都是优缺点并存的，冻干技术也不例外，冻干技术的操作时间相对较长，能耗高，效率相对低，且冷冻干燥技术所需机器设备昂贵，这些都导致了药品使用冻干技术来进行干燥处理的成本是非常高的。

3、冷冻干燥技术设备分析

冷冻干燥技术所应用设备一般称之为冷冻干燥机，冷冻干燥机大致由制冷系统、加热系统、控制 系统以及真空系统组成，若按结构来划分则大致分为冷凝器、冷冻机、干燥箱、等组成，是一种复杂的高新机械设备。干燥箱是一个温度调节上限至50℃，下限至- 40℃左右的可抽成真空状态的密闭性容器。冷凝器的内部应该是要有一个相对表面积较大的金属表面作为吸附的面,且其作为吸附面后的冷凝温度至少可以降到-50℃以下并且能恒定的维持到这一最低冷凝温度。冷冻干燥机的干燥箱、冷凝器、真空管道和阀门以及真空泵都是出于真空密闭状态的。

二、药品冷冻干燥技术工艺分析

1、冻结过程分析

根据冻结的机理来划分，冻结过程一般可分为全域过冷结晶和定向结晶两种，其中全域过冷结晶处理时全部药液处于基本统一的过冷温度下进行，而其根据冻结速度又可分为快速和慢速两种，快速冻结而成的冰晶小，不会产生冻结浓缩情况，但是会有不完全冻结现象的发生；而慢速冻结产生的冰晶则相对较大，会出现冻结浓缩，一般可以完全冻结。定向结晶指的是药品溶液中一小部分处于过冷状态来对其进行冻结，在溶液盛装器皿底部用干冰来冷却，溶液部分则用湿冰来冷却，以此来形成晶核，然后再将其放置于- 50℃的隔板上进行冻结。冻结方式的不同其产生冰晶的形态大小也不一样，对后续药品干燥的效率以及冻干药品成品的质量有不同的影响。其次，药品的原料比例对冻干也会造成影响，当药溶液中固体含量低于2%时，其机械性能稳定性不强。在药品冻结过程中注意随时对药品的冻结状态进行检查，以免出现由于冷冻时间不合理导致后续药溶液干燥效果。

2、强化冻结晶体分析

强化冻结晶体一般也称为退火，是指将冻结药品温度上升到共熔温度之下来保存一定的时间，然后再降低到冻结温度。由于冻结过程所形成的的晶体一般是不完全结晶，退火步骤可以帮助药溶液完全冻结，便于后续干燥操作。其次,退火技术还可以进一步提高非晶相溶液的最大浓缩液和玻璃化溶液转变结晶温度,将非晶相溶液中温度还未达到结晶温度的部分直接剔除出来，这无疑可以直接有效的提高非晶相溶液的最大浓缩液或玻璃化的转变晶温度,有一些相关实验室研究中发现海藻糖的干燥结晶溶液在经过高温退火的处理方法之后,可以在极大程度上提高其稳定性。最后，退火处理可以有效改变药溶液冰晶大小分布状态，提高后续干燥处理速率，大量研究表明成核温度不同会影响冰晶的形状和大小分布，从而导致干燥过程中速率不均匀现象的发生，整个干燥完成是要所有内部待定干燥品全部干燥才算干燥成功，因此不均匀的干燥速率对药品干燥的速度和干燥成品的质量都有影响。退火这一过程在整体工艺中是一项容易被忽视，但对冻干成品质量有着至关重要影响的步骤。

3、升华解析干燥分析

干燥总体分为升华干燥和解析干燥，升华干燥的目的是为了去除冻液中的自由水，解析干燥则是为了去除部分结合水。干燥的速率提升主要是通过搁板控制、药品和冷阱温度控制以及真空度控制来实现。其中搁板的温度控制主要是以满足药品的温度控制为主。药品的温度控制包括了对于已干层以及冻干层的温度控制，其原则是在保证冻结层在低于低共熔点的前提下，温度越高干燥速率越快；控制已干层温度则要在保持物料性质以及已干层药品结构保持的情况下，来采取相对较高的干燥温度来进行干燥操作。冷阱温度一般来讲是越低越好，这是由于整个升华干燥是通过药品和冷阱间的温度差来完成的，在升华干燥过程中，加热方式限制了药品的温度，在此同时还要确定不能高于共熔温度，为了提高干燥工艺的工作效率，节约成本，提高经济效益，冷阱温度至少要在药品温度以下 20℃，而在解析干燥的过程中，针对于药品要求残余水分极低的药溶液，其冷阱温度要求更低。药品的干燥过程是药品冷冻干燥过程中占比最重的部分, 所以要注意通过采取有效措施来提高干燥速率，这对冷冻干燥速率的提高有着重要意义。

结语：综上所述，科学合理的应用冷冻干燥技术是保证药品质量的前提，要在对冻干技术有充分的了解之后，结合药品的性质来进行具体的冷冻干燥技术工艺的制定。对药品冷冻干燥技术研究根据将未知问题明了化、复杂问题简单化出发，明确药品在冷冻干燥中的每一个细节，在操作过程中遇到问题迎难而上，促进制药行业冷冻干燥技术的繁荣发展。

参考文献：

[1]刘建华.探讨冷冻干燥技术在药品生产领域的应用[J].医药工程设计,2013,34(04):25-27.

[2]余淑娴,郝晓霞,罗明.真空冷冻干燥技术及其应用[J].食品科技,2007(10):22-25.

[3]史瑞军.真空冷冻干燥技术在生物制药种的应用[J].化工设计通讯,2017,43(08):194+202.