间充质干细胞外泌体治疗肺部疾病的研究进展

间充质干细胞外泌体治疗肺部疾病的研究进展

吳仲根 

中國醫藥大學 40758

摘要:MSC-EXOs是一种具有多种信号的细胞，携带着脂质、蛋白和核酸，它们在细胞间负责通讯、免疫调节和血管再生中起着重要的作用。MSC-EXO可以调节肺动脉高压、肺纤维化等多种信号通路，降低细胞炎性反应，调节免疫细胞功能，改善线粒体功能，改善肺血管重构，促进肺血管重建，强肺组织的机能，治疗肺病，为以后的临床治疗提供新的思路。

关键词:间充质干细胞；外泌体；肺部疾病

0 引言

空气污染物的排放、老龄化的加剧以及长期的抽烟，已经引起一系列的肺病，严重危害着人们的身体健康。MSCs可以调节机体的免疫功能，从而提高机体的免疫平衡。骨髓间充质干细胞有助于治疗各种具有血管功能紊乱和炎症的病症，因而在 ALI，呼吸窘迫综合症，脓毒症，外伤性脑损伤，急性肾损伤。外泌体是一类含有两个脂质分子的纳米微囊，它在细胞中起着重要的作用。近年来，大量的研究显示，外泌体很有可能是具有多种生物活性的物质，并且是 MSCs的重要载体。MSC-Ex是一种类似于 MSCs的生物活性物质，其在临床上的应用和贮藏等方面比 MSCs更好，其潜在的医疗价值已引起了人们的重视。

1 肺动脉高压

肺动脉高压（PAH）是一种少见的慢性慢性胃炎，它会引起肺动脉痉挛、肌层增生、肺动脉阻力升高、右心室后负荷加重、右心衰竭，最后导致病人死亡。低氧引起的肺炎症反应主要是巨噬细胞替代活化，促炎介质增加。在低氧诱发的小鼠模型中，外泌体介导的线粒体功能得到了提高，为 PAH的治疗开辟了新的思路。将MSC-Ex注入到静脉中能够抑制STAT3信号传递、转录活化因子3、miR-17基因的表达，从而提高miR-204的水平，从而降低血管重构和缺氧性 PAH的发生。结果显示，低氧条件下，外泌体内脂质过氧化酶15-脂氧合酶2的表达水平升高，从而对体外分泌的分泌产生一定的影响，同时两者的交互作用也可调控 PAH肺血管的重塑。MSC-Ex在缺氧、高氧、 MCT和 VEGF/缺氧诱发的 PH模型中具有明显的治疗作用。

2 慢性阻塞性肺疾病

COPD的特点是慢性炎症，组织修复缺陷，以及持续的空气流通受到限制，而慢性炎症则会导致呼吸道和肺部慢性炎症反应增加。COPD的发生、发展与炎症、细胞结构的改变有关，而其表达的 miRNA在 COPD的发病中起着重要作用。本研究显示 COPD病人气道重塑的显著特点是其活化的支气管肌纤维细胞。吸烟会使上皮细胞和上皮细胞和成纤维细胞的平衡受到损害，从而引起外泌体成分的变化，进而引起气道的重构。COPD中，缺氧诱导因子1-α对气道成纤维细胞的分化具有重要作用，它是通过调控促纤维化基因α- SMA与启动子中的低氧诱导因子-1α反应单元相结合而达到的。目前已有的研究显示，TGF-β信号途径在 COPD的发病机理中起着重要的作用，而外泌体则通过调节TGF-β信号途径，从而减轻 COPD的症状。

3 ALI

急性肺损伤是由于多种直接或间接伤害的原因，使肺泡-毛细血管屏障受损，使丰富的肺泡积聚，并使肺泡内的炎症细胞增多。MSC-Ex是一种具有抗炎活性的生物活性物质，它能通过调控炎症反应，减少大肠杆菌引起的 ALI，比如miR-128能抑制MiR-128的发生，从而抑制炎症反应。miR-21-5p是指MSC-Ex基因中的miR-21-5p，具有抑制细胞凋亡作用的miR-21-5p。已有的研究显示，MSC-Ex或miR-21-5p能显著降低肺泡巨噬细胞M1、高迁移率族蛋白B1、IL-8、IL-1β、IL-6、IL-17、 TNF等，并能显著降低肺水肿及缺血/再灌注所致的肺部损害。莫恩等人还在 ALI的老鼠模型中确认，肺上皮细胞产生的分泌物能够活化巨噬细胞，从而减少肺部的损害。此外，外泌体还可诱发炎症，使病情恶化。通过对脂多糖诱发的急性败血症小鼠模型的观察，发现肺泡灌洗液中存在miR-155、miR-146a等miR-155miR-146a等miR-155miR-146a，这些 miRNA通过靶向 miRNA的靶向性 miRNA，为临床治疗 ALI开辟了新的研究方向。ALI参与了多条信号通路的活化与抑制，其靶向调节 ALI信号通路，有望为 ALI/呼吸窘迫综合征的治疗开辟新的思路。结果显示，SAA3为miR-30b-3p的靶点， ALI小鼠MSC-Ex中miR-30b-3p可以保护小鼠的肺泡上皮细胞，因此可以减轻和改善 ALI。从 II型肺泡祖细胞发出的信号转导能促进肺泡再上皮化，而miR-371b-5p则能透过 PTEN信号途径协同PI3K/Akt，从而提高肺泡上皮细胞的生存与增殖，从而为肺泡损伤的治疗开辟了新的治疗途径。

结语

肺病是一种严重危害人体健康的疾病，现有的治疗手段大多无法取得理想的效果。目前，许多学者都将注意力集中在MSC-Ex上，认为MSC-Ex可以通过旁分泌的方式治疗 ALI, BPD, COPD等肺部疾病。然而，MSC-Ex在肺部疾病治疗中仍有许多问题，例如体外培养物的纯度和产量、肺部疾病治疗机制的不清楚、携带的蛋白质、脂质、 mRNA和 miRNA是否会对人体造成其它的伤害。

参考文献：

[1]王玉松,马琪敏,朱峰,夏照帆.间充质干细胞及其衍生物雾化吸入治疗肺部疾病研究进展[J].中华危重病急救医学,2022,34(08):881-885.

[2]张莉珊,曾勉.间充质干细胞来源外泌体治疗急性肺损伤的作用机制[J].中国组织工程研究,2019,23(29):4714-4721.

[3]钟玉兰,淦鑫.间充质干细胞源外泌体在肺部疾病中的应用与作用[J].中国组织工程研究,2019,23(13):2121-2126.