帕金森病合并大疱性类天疱疮1例病例报道

帕金森病合并大疱性类天疱疮1例病例报道

杨紫姣 ,宋成福通讯作者

同济大学附属杨浦医院老年医学科，上海，200093

关键词 大疱性类天疱疮；帕金森病；神经系统疾病；病例报道

引言：大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid ，BP) 作为一种主要发生于老年人的获得性自身免疫疾病，主要特点是存在抗大疱性类天疱疮抗原（BPAG1 230/BPAG2 180）的Ig G自身抗体，而这种抗原同样在神经系统中表达。近年来，国内外研究报道BP与神经系统疾病（（ND，neurological diseases），包括痴呆、帕金森病、脑血管病、癫痫密切相关，尤其是多发性硬化患者其BP患病风险更高。此外，对已确诊的BP患者进行随访，其患神经系统疾病的风险同样增加。神经退行性病变以及神经系统炎症病变是否能触发自身免疫的启动，BP又可否作为神经系统疾病的一种标志物，引起广泛讨论，现就我院病房1例帕金森病合并大疱性类天疱疮患者进行报道。

1 临床资料

　  患者，女，离休干部，8８岁，因“左上肢不自主抖动15年余，四肢大疱半月余”于2017年9月15日入本院。患者2000年左右出现左上肢不自主抖动，未予药物控制，后逐渐出现右侧肢体抖动、慌张步态及运动迟缓，在上海市新华医院及我院门诊确诊为帕金森病，现治疗方案为美多芭250mg tid，息宁5mg qn，患者肢体抖动症状控制可。此次入院前半月余，患者四肢出现水疱，破溃后有淡黄色液体流出，在上海市新华医院皮肤科门诊确诊为大疱性类天疱疮，予美桌乐（甲泼尼龙片）口服治疗，皮疹及瘙痒减轻，但每日仍间断出现水疱。既往有冠状动脉粥样硬化性心脏病10余年，高血压病8年余，甲状腺功能减退10年余，脑梗死后遗症3月余，遗留有右侧肢体活动不利，否认糖尿病、外伤史等，1994年患胆囊炎，于新华医院行胆囊切除术，1999年双眼白内障，于新华医院行手术治疗。入院查体：体温36.6℃，心率68次/min，呼吸18次/min，血压130/80ｍｍHg，神清，表情呆板，双侧瞳孔等大等圆，直径约3ｍｍ，对光反射灵敏，两侧鼻唇沟对称，伸舌居中，两肺呼吸音低，未闻及明显干湿啰音，心率68次/分，心音低钝，各瓣膜听诊区未及杂音，双上肢肢静止性震颤，左侧明显，右侧肢体肌力1级，左侧肢体肌力4级，四肢肌张力增高，左上肢及右下肢明显，四肢腱反射对称，感觉共济检查不合作，双侧病理征阴性。皮肤科情况：四肢、手掌、脚后跟散在少许黄豆大小水疱，疱壁厚，疱液澄清，伴散在浮肿性红斑。面部、眼部、鼻、口腔、外阴粘膜未见损害。入院辅检：白细胞总数，中性粒细胞，血清肌酸肌酶，乳酸脱氢酶，电解质基本正常，心超：二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣轻度反流，肺动脉收缩压约38mmHg，左室松弛性减低，颈动脉超声：两侧颈内动脉斑块形成，两侧颈内静脉血流通畅，下肢血管彩超：右侧下肢动脉斑块形成，两侧下肢深静脉血流通畅，心电图：窦性心动过缓。入院诊断：帕金森病；大疱性类天疱疮；脑梗塞后遗症，冠状动脉粥样硬化性心脏病 缺血型心肌病 心功能2级（NYHA）；高血压病1级 极高危；原发性甲状腺功能减退症。

2 治疗与转归

    入院后请新华医院皮肤科会诊，制定治疗方案，2017年9月19日开始予甲泼尼龙琥珀酸钠静滴，初期40mg/d×10d，后逐渐减量为30mg/d×10d，20mg/d×8d，15mg×5d，2017年11月16日调整为口服甲泼尼龙8mg 早8点，2mg下午4点维持治疗，外用康复新液等对症治疗，患者无新发水疱，症状好转出院。

    患者长期于我科随访治疗，2019年08月05日我科住院随访，患者外阴皮肤可见新发水疱1枚，为花生样大小，余四肢及躯干未见新发水疱，继续每日口服甲泼尼龙7mg早8点，2mg下午4点，并予百多邦外涂，目前无皮损，恢复可。入院评估患者帕金森病肢体抖动症状控制可，治疗方案不变，但患者语调较1年前降低，声音明显含糊。其余基础疾病控制稳定，无明显进展。

3 讨论

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是老年人群中第二大常见的神经退行性疾病，虽然PD主要表现为运动障碍，但98.6%的患者在疾病的各个阶段都有一个或多个非运动症状。许多研究表明，PD患者有皮肤病的倾向，是影响PD患者生活质量的重要因素之一，甚至会增加PD患者的死亡率[1-2]。

  近年来，国内外多项报道发现神经系统疾病伴发类天疱疮性疾病[3-7]。不仅如此, Langan,S等通过分析英国868例大疱性类天疱疮与3453例对照组，结果发现早在神经系统疾病确诊12个月前，患者就可能并发大疱性类天疱疮，其中痴呆和帕金森病发生类天疱疮的概率是正常人的3倍，卒中和多发性硬化发生该病的概率是正常人的2倍[8]。另外一项来自西班牙的病例对照研究同样发现在56例类天疱疮和112例对照组中，帕金森病患者的比例分别为17.9%和3.6%

[9]。这显著说明大疱性类天疱疮与神经系统疾病有着密切的关联，而且有些大疱性类天疱疮患者可能因暂未被发现并确诊某种神经系统疾病，未得到有效治疗，而增加了死亡风险。

     老年BP患者伴有多种并发症，而神经系统疾病是其中之一[10]。根据一项系统综述[11]，神经系统疾病先于BP出现的平均时间间隔为6.7年。BP患者更有可能发展为多发性硬化症，作为神经系统的共病[10]，而其他常见的是痴呆和帕金森病[10]。研究表明，神经系统合并症的存在使BP患者的预后不佳[10,12]。同样，BP患者中存在PD也会增加他们的死亡率[12, 13]。因此，神经系统疾病似乎是BP患者的一个重要预后因素。许多研究表明，BP患者中PD的发病率是一般人群的三倍[10, 11]。Lai YC等人的荟萃分析指出，BP患者更有可能患有神经系统疾病，其中PD的相对风险（RR）=3.42，95%CI:3.01-3.8[10]。除皮肤外，中枢神经系统（CNS）的自身抗原BP180和BP230的揭示揭示了BP与神经系统疾病的流行病学关系[14, 15]。我们可以推测神经退化和神经炎症的神经和皮肤抗原之间存在交叉反应的免疫反应[16]。在一部分PD患者中发现了针对BP180的循环免疫球蛋白G（IgG）抗体，但其作用值得怀疑，因为这些抗神经抗体对皮肤没有表现出倾向性，也没有引起类似BP的症状[17]。精神疾病如双相情感障碍、精神分裂症、人格障碍在BP患者中也比较常见，尽管它们的风险比低于神经系统疾病[18]。

实验研究支持BPAGI的存在可能是大疱性类天疱疮在神经系统疾病高发的原因，神经退行性疾病可引起自身免疫，从而激发BPAGI抗原，最终导致大疱性类天疱疮的发生[19]。 BPAG1位于细胞质，负责连接中间丝和半桥粒，有四个同源型：BPAG1-e (上皮细胞源), BPAG1-b (肌组织源 BPAG1-a, and BPAG1-n (神经源) [19-20]. BPAG-1和BPAG-2 的神经源型通常受血脑屏障所保护。然而，神经退行性疾病可引起血脑屏障的损害，BP抗原可暴露于免疫细胞，一系列的抗体产生识别抗原，抗原抗体相互作用，进而导致类天疱疮的发生[21]. 但也有研究认为治疗神经系统疾病的药物可增加大疱性类天疱疮的发生风险。

本案例报道了临床一例帕金森病患者伴发大疱性类天疱疮，我们将继续随访该患者的临床转归，并扩大研究范围，进一步探讨神经系统疾病与大疱性类天疱疮的关系，以便系统治疗，更好的改善患者预后，此外本文对PD相关的其他皮肤病变进展进行综述，以便更好的谈讨PD皮肤病变作为PD临床早期诊断的生物标志物。

PD相关的其他皮肤病变

脂溢性皮炎是一种慢性、复发性皮炎，其特点是红斑性皮损伴有油腻性鳞屑，影响头皮、面部、发际线、鼻唇沟、耳朵和上胸部的皮脂丰富区域。脂溢性皮炎主要见于婴儿，50岁以上的成年人，男性更多[22-23]。在Tanner等人的研究中，脂溢性皮炎与PD的风险增加有关。此外，在4%的PD病例中，脂溢性皮炎的诊断是在诊断PD之前做出的，这表明该疾病的潜在前驱标志[24]。PD中脂溢性皮炎患病率的增加可能受到马拉色菌的影响，马拉色菌是一种存在于富含脂质的皮肤区域的酵母菌[25]，GBA、LRRK2、PINK1或SNCA的基因多态性，这些基因在脂质调节和脂滴包覆中起作用[22]。 导致SD的一些矛盾原因包括自主神经功能障碍，尽管这在其他研究中没有得到证实。适当的抗真菌治疗，如酮康唑可用于PD患者，以减少马拉色菌的生长和酶的产生，抗炎药物如局部类固醇或局部钙神经抑制剂也可用于治疗[26]。

出汗障碍是常见的、令人痛苦的PD非运动症状，主要与自主神经功能紊乱、休息期和运动障碍有关[27]。一些报告表明，30%至60%的PD患者可能出现出汗障碍，其中多汗症更常见（9-100%，平均38%），而少汗症较少（9-46%，平均15%）[28-29]。

酒糟鼻是一种慢性炎症性疾病，分为4个亚型：红斑性、丘疹性、脓疱性和眼部[30]。皮肤表现包括面部中心红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱、鼻子皮肤增厚，很少有胡须或耳区因纤维化和腺体肥大而增厚。酒糟鼻的发病机制尚不完全清楚，但遗传、免疫和环境因素、神经血管失调和微生物可能在发病机制中起作用[29]。2项基于人口的大型研究显示，酒糟鼻与PD相关，酒糟鼻患者的PD风险几乎增加2倍，主要是眼部类型[31-32]。PD和酒糟鼻之间可能的联系机制包括：（1）基质金属蛋白酶（MMP）酶的上调，特别是MMP-1和MMP-3（在酒糟鼻的组织分解和修复中起作用，在PD的动物模型中有助于黑质多巴胺能神经元损失和神经炎症）[33-34]，（2）微生物组的肠脑轴，以及神经激肽B，它经常伴随着酒糟鼻的发病[35]。 酒糟鼻的治疗包括避免诱发因素、局部治疗（甲硝唑、壬二酸、抗生素、外用苜蓿素、伊维菌素、维甲酸）、全身用药（多西环素、β阻滞剂、羟氯喹、 如果是严重的糠疹，则使用维甲酸和皮质类固醇）、抗IL17注射的系统治疗、皮内肉毒杆菌毒素注射和手术治疗（电外科、585纳米脉冲染料激光、机械磨皮、二氧化碳激光换肤和外科刮痧技术）

[36]。

PD患者患黑色素瘤的风险明显较高，这似乎与多巴胺能治疗无关[37-41]。皮肤黑色素瘤可导致90%的皮肤癌死亡。它是一种恶性肿瘤，产生于黑色素细胞，主要涉及皮肤，可发生于预先存在的色素痣。皮肤黑色素瘤亚型包括： (1)浅表性黑色素瘤（形状不规则的斑点或斑块，有不同的棕色到黑色的色素沉着），(2)结节性黑色素瘤（结节性、外生性、经常出血的肿瘤，有棕黑色的色素沉着）、 (3) 恶性黑色素瘤（位于日晒部位，主要是老年人的面部），(4) 舌状黑色素瘤（位于舌下和掌跖），(5) 黑色素瘤（病变很少或没有色素沉着）[42]。 黑色素和黑色素合成酶的改变、遗传因素和异常的自噬，以及黑色素细胞和神经元的胚胎都来自神经嵴的事实，都被认为是PD黑色素瘤风险增加的基础[43-44]。

临床上患者皮肤状况通常在常规临床检查中很容易看到，所以对皮肤状况的识别可能在诊断工作中发挥重要作用。皮肤变化可能先于帕金森病的运动症状，皮肤活检中出现的α-syn似乎是前驱帕金森病或区分神经退行性帕金森病综合征的一个有希望的生物标志物。目前还不清楚通常与帕金森病相关的皮肤表现是疾病的特异性，还是它们的存在也延伸到其他神经退行性帕金森病中，所以有关帕金森病皮肤病变进一步研究是必要的[45-46]，帕金森病皮肤病变或可能成为疾病早期诊断的生物标志工具。

[1]李铭,徐金华,吴金峰. 帕金森病合并皮肤病变的新进展[J]. 老年医学与保健,2020,26(1):164-167.

[2]Shah P, Sagar PR, Alhumaidi N, Bollampally VC, Malik BH. Parkinson's Disease and Its Dermatological Associations: Is Your Skin Whispering You a Diagnosis?. Cureus. 2020;12(8):e9933. Published 2020 Aug 22.

[3]李丽, 王宝玺, 陈霞 大疱性类天疱疮合并神经系统疾病22例临床分析[ J ] 北京医学, 20 0 6 , 2 8 ( 5 ) ) : 2 8 6一2 8 8

[4]翁小建 大疱性类天疱疮合并神经系统疾病2例[J]浙江临床医学, 2 0 0 9, 1 1 (9 ) : 96 9一9 70

[5]陈金波大疱性类天疱疮抗原1和2在大疱性类天疱疮合并神经系统损害中的作用机制的探讨[D]中国协和医学院, 2 0 10, 8一5 8

[6]Brick, Katherine E.,Weave,et al. A population-based study of the association between bullous pemphigoid and neurologic disorders.J Am Acad Dermatol. 2014;71(6):1191–1197.

[7]Stinco G, Codutti R, Scarbolo M, Valent F, Patrone P. A retrospective epidemiological study on the association of bullous pemphigoid and neurological diseases. Acta Derm Venereol. 2005;85(2):136–139.

[8]Langan, S., M.Groves,,  R. W.West, J., et al. The relationship between neurological disease and bullous pemphigoid: a population-based case-control study. J Invest Dermatol 2011 Mar;131(3):631-6.

[9] Casas-de-la-Asuncion E, Ruano-Ruiz J, Rodriguez-Martin AM, Velez Garcia-Nieto A, Moreno-Gimenez JC. Association between bullous pemphigoid and neurologic diseases: a case-control study. Actas Der- mosifiliogr. 2014;105(9):860–865.

[10] Lai YC, Yew YW, Lambert WC: Bullous pemphigoid and its association with neurological

diseases: a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016,

30:2007-2015.

[11]Milani-Nejad N, Zhang M, Kaffenberger J: The association between bullous pemphigoid and

neurological disorders: a systematic review. Eur J Dermatol. 2017, 27:472-481.

[12]Kalinska-Bienias A, Lukowska-Smorawska K, Jagielski P, Kowalewski C, Wozniak K: Mortality

in bullous pemphigoid and prognostic factors in 1st and 3rd year of follow-up in specialized

centre in Poland. Arch Dermatol Res. 2017, 309:709-719

[13]Cai SC, Allen JC, Lim YL, Chua SH, Tan SH, Tang MB: Mortality of bullous pemphigoid in

Singapore: risk factors and causes of death in 359 patients seen at the national skin centre. Br

J Dermatol. 2014, 170:1319-1326.

[14]Seppanen A, Autio-Harmainen H, Alafuzoff I, et al.: Collagen XVII is expressed in human CNS

neurons. Matrix Biol. 2006, 25:185-188.

[15]Kunzli K, Favre B, Chofflon M, Borradori L: One gene but different proteins and diseases: the

complexity of dystonin and bullous pemphigoid antigen 1. Exp Dermatol. 2016, 25:10-16

[16]. Försti AK, Huilaja L, Schmidt E, Tasanen K: Neurological and psychiatric associations in

bullous pemphigoid - more than skin deep?. Exp Dermatol. 2017, 26:1228-1234.

[17]. Messingham K A, Aust S, Helfenberger J, et al.: Autoantibodies to collagen XVII are present in

Parkinson's disease and localize to tyrosine-hydroxylase positive neurons. J Invest Dermatol.

2016, 136:721-723.

[18]. Forsti AK, Jokelainen J, Ansakorpi H, Seppänen A, Majamaa K, Timonen M, Tasanen K:

Psychiatric and neurological disorders are associated with bullous pemphigoid - a nationwide

Finnish care register study. Sci Rep. 2016, 6:37125. 10.1038/srep37125

[19]Brown A, Bernier G, Mathieu M et al. (1995) The mouse dystonia musculorum gene is a neural isoform of bullous pemphigoid antigen 1.Nat Genet 10:301–6

[20]. Bouameur JE, Favre B, Borradori L, Plakins L. a versatile family of cytolinkers: roles in skin integrity and in human diseases. J Invest Dermatol 2014; 134: 885-94.

[21]. Seppanen A. Collagen XVII: a shared antigen in neurodermato- logical interactions? Clin Dev Immunol 2013; 2013: 240570.

[22]Krestin D. The seborrheic facies as a manifestation of post-encephalitic parkinsonism and allied disorders. Q J Med 1927;21:177–186.

[23]Rietcheck HR, Maghfour J, Rundle CW, et al. A review of the current evidence connecting Seborrheic dermatitis and Parkinson’s disease and the potential role of oral cannabinoids. Dermatology 2021;237:

872–877.

[24]Tanner C, Albers K, Goldman S, Fross R, Leimpeter A, Klingman J, van den Eeden S. Seborrheic dermatitis and risk of future Parkinson’s Disease. Neurology 2012;78:2012.

[25]Rosso JQ. Adult seborrheic dermatitis. A status report on practical topical management. J Clin Aesthet Dermatol 2011;4:32–38.

[26]Ravn AH, Thyssen JP, Egeberg A. Skin disorders in Parkinson’s disease:Potential biomarkers and risk factors. Clin Cosmet Investig Dermatol 2017;10:87–92.

[27]Swinn L, Schrag A, Viswanathan R, Bloem BR, Lees A, Quinn N.Sweating dysfunction in Parkinson’s disease. Mov Disord 2003;18:1459–1463.

[28]Skorvanek M, Bhatia KP. The skin and Parkinson’s Disease: Review of clinical, diagnostic, and therapeutic issues. Mov Disord Clin Pract 2016;4:21–31.

[29]Niemann N, Billnitzer A, Jankovic J. Parkinson’s disease and skin.Parkinsonism Relat Disord 2021;82:61–76.

[30]Tan J, Berg M, Gallo RL, Del Rosso JQ. Applying the phenotype approach for rosacea to practice and research. Br J Dermatol 2018;179: 741–746.

[31]Egeberg A, Hansen PR, Gislason GH, Thyssen JP. Exploring the association between rosacea and Parkinson Disease: A Danish Nationwide cohort study. JAMA Neurol 2016;73:529–534.

[32]Mathieu RJ, Guido N, Ibler E, et al. Rosacea and subsequent diagnosis for Parkinson’s disease: A large, urban, single center, US patient population retrospective study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018;32:e141–e144.

[33]Jang YH, Sim JH, Kang HY, Kim YC, Lee ES. Immunohistochemical expression of matrix metalloproteinases in the granulomatous rosacea compared with the non-granulomatous rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25:544–548.

[34]Chung YC, Kim YS, Bok E, Yune TY, Maeng S, Jin BK. MMP-3 contributes to nigrostriatal dopaminergic neuronal loss, BBB damage,and neuroinflammation in an MPTP mouse model of Parkinson’s disease.

Mediators Inflamm 2013;2013:370526.

[35] Karpouzis A, Avgeridis P, Tripsianis G, Gatzidou E, Kourmouli N,Veletza S. Assessment of Tachykinin receptor 3’ gene polymorphism rs3733631 in rosacea. Int Sch Res Notices 2015;2015:469402.

[36]Zhang H, Tang K, Wang Y, Fang R, Sun Q. Rosacea treatment:Review and update. Dermatol Ther (Heidelb) 2021;11:13–24.

[37]. Bose A, Petsko GA, Eliezer D. Parkinson’s Disease and melanoma:Co-occurrence and mechanisms. J Parkinsons Dis 2018;8:385–398.

[38]Olsen JH, Tangerud K, Wermuth L, Frederiksen K, Friis S. Treatment with levodopa and risk for malignant melanoma. Mov Disord 2007;22:1252–1257.

[39]Bertoni JM, Arlette JP, Fernandez HH, et al. Increased melanoma risk in Parkinson disease: A prospective clinicopathological study. Arch Neurol 2010;67:347–352.

[40]Liu R, Gao X, Lu Y, Chen H. Meta-analysis of the relationship between Parkinson disease and melanoma. Neurology 2011;76:2002–2009.

[41]Huang P, Yang XD, Chen SD, Xiao Q. The association between Parkinson’s disease and melanoma: A systematic review and meta-analysis.Transl Neurodegener 2015;4:21.

[42] American Academy of Dermatology Ad Hoc Task Force for the ABCDEs of Melanoma, Tsao H, Olazagasti JM, et al. Early detection of melanoma: Reviewing the ABCDEs. J Am Acad Dermatol 2015;72:

717–723.

[43]Garbe C, Amaral T, Peris K, et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 1: Diagnostic—update 2019. Eur J Cancer 2020;126:141–158.

[44]Pan T, Li X, Jankovic J. The association between Parkinson’s disease and melanoma. In J Cancer 2011;128:2251–2260.

[45]Niemann N, Billnitzer A, Jankovic J. Parkinson’s disease and skin.Parkinsonism Relat Disord 2021;82:61–76.

[46]Kulcsarova K, Baloghova J, Necpal J, Skorvanek M. Skin Conditions and Movement Disorders: Hiding in Plain Sight. Mov Disord Clin Pract. 2022 Mar 24;9(5):566-583.