奥布替尼维持治疗对老年或体弱中枢神经系统淋巴瘤患者的疗效和安全性分析

奥布替尼维持治疗对老年或体弱中枢神经系统淋巴瘤患者的疗效和安全性分析

张素芳

陕西省榆林市第一医院719000

摘要：目的：探讨奥布替尼维持治疗原发或继发性中枢神经系统淋巴瘤的疗效及不良反应的防治。方法：对20例行奥布替尼维持治疗的原发或继发性中枢神经系统淋巴瘤患者进行临床观察，并对化疗引起的不良反应进行干预，确保治疗的按时进行及疗效。结果：一线、二线及三线化疗有效率分别为66.7%，66.7%和50.0%。20例患者72h奥布替尼浓度均降至安全范围。主要不良反应为白细胞和中重度血小板减少、重度血红蛋白降低、轻中度肝功能损害及中度口腔溃疡，经干预均得到缓解。结论：基于奥布替尼方案的维持治疗在老年或体弱ＣＮＳＬ患者中是安全且有效的，可以有效延长其ＰＦＳ，是一种新的维持治疗选择。

关键词：奥布替尼维持治疗；中枢神经；淋巴瘤

引言

中枢神经系统淋巴瘤（ＣＮＳＬ）是一种局限于中枢神经系统的侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤（ＮＨＬ），多发生于脑实质、脊髓、脑脊液和眼睛，可分为原发性和继发性。原发性中枢神经系统淋巴瘤（ＰＣＮＳＬ）是指仅发生于中枢神经系统的淋巴瘤，无全身侵犯，９０％的ＰＣＮＳＬ病理类型为弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤（ＤＬＢＣＬ），中位发病年龄为６５岁，治疗往往具有挑战性，尽管初始治疗反应率高，但约有一半的患者复发，且年龄较大的患者复发更快。奥布替尼是我国自主研发的高选择性、不可逆的第二代ＢＴＫ抑制剂，我中心进行的基于奥布替尼的方案治疗ＣＮＳＬ的回顾性研究中，证明了奥布替尼在ＣＮＳＬ的疗效，奥布替尼可透过血脑屏障，达到有效治疗浓度。这些研究结果都证明了奥布替尼在ＣＮＳＬ中是有效的，但是目前尚未有研究证明奥布替尼在ＣＮＳＬ中维持治疗的疗效。

1资料与方法

1.1一般资料

本组患者以PCNSL为主，病理多为弥漫大B淋巴瘤。国际预后指数（IPI）评分多≤2分，多为一、二线化疗，具体见表1。纳入标准：有明确淋巴瘤病理诊断的患者，且伴原发或继发中枢神经系统浸润，符合化疗指征。排除标准：神志改变，无法沟通者；存在严重肝肾、心肺功能障碍；伴发其他神经系统疾病或脑血管疾病患者。

1.2方法

奥布替尼联合免疫治疗、化疗等维持治疗，联合的药物包括免疫相关药物ＰＤ－１抑制剂、利妥昔单抗、沙利度胺和来那度胺，化疗相关药物福莫司汀、地塞米松。

1.3观察指标

奥布替尼血药浓度；化疗疗效；不良反应。

1.4统计学方法

采用SPSS.0对研究对象采集的数据进行分析处理，计量数据采用(±s)表示；计数资料采用%表示，使用χ2对数据进行校检；P>0.05为差异无统计学意义。

2结果

2.1奥布替尼血药浓度

本组20例患者24、48和72h时测定奥布替尼血药浓度分别为＜10、＜1和＜0.1μmol/L，均在安全范围内。

2.2化疗疗效

奥布替尼维持治疗PCNSL或SCNSL在一线、二线化疗中均获得较好疗效，多为完全缓解（CR）及部分缓解（PR）。其中4例在一线使用该方案后仅达到病情稳定（SD），1例病理为NK/T细胞淋巴瘤；1例为原发骨弥漫大B细胞淋巴瘤；其他2例均为非生发中心来源型弥漫大B细胞淋巴瘤。在二线治疗后疗效仅达到SD的患者中，1例病理为外周T细胞淋巴瘤，另1例病理为弥漫大B细胞淋巴瘤（表1）。有效率定义为CR、PR患者的总人数比患者总数。

表1一、二、三线治疗疗效

2.3不良反应

20例奥布替尼维持治疗的患者中白细胞减少发生率最多见，约75.0%，其中15.0%的患者合并粒细胞缺乏伴发热，但无死亡病例。25.0%患者出现血小板减少，多为中重度；5.0%患者出现重度血红蛋白的降低，均无严重并发症。35.0%的患者出现肝功能损害，大多为轻中度。10.0%患者出现中度口腔溃疡（表2）。

表220例患者奥布替尼维持治疗不良反应

3讨论

老年患者占ＣＮＳＬ患者的大多数，但是有研究表明，在过去的４０年里，老年人群的总生存期无明显变化。年龄大于６０岁的ＣＮＳＬ患者的预后仍然很差，１年无进展生存率约为４０％，中位总生存期为１４～３０个月。老年ＣＮＳＬ患者的治疗仍然面临挑战性，年龄较大的患者复发更快、复发率更高，因此要在诱导治疗后进行巩固治疗，但是对于老年或者体弱ＣＮＳＬ患者，大剂量化疗或放疗的不良反应往往是难以耐受的。现有研究证明，维持治疗在ＣＮＳＬ是可行的。我们的研究是首次探讨奥布替尼在ＣＮＳＬ患者中维持治疗的疗效。本文针对临床医生在应用奥布替尼时常见的问题展开讨论。为了进一步探讨前期诱导治疗对维持治疗疗效的影响，我们进行了诱导治疗后达完全缓解组与未完全缓解组的分组研究，发现经前期有效足量的诱导治疗达完全缓解后，进行基于奥布替尼方案的维持治疗，可达持续缓解。有效足量的前期诱导治疗加上基于奥布替尼方案的维持治疗，可实现老年或体弱ＣＮＳＬ患者的持续缓解。目前针对ＣＮＳＬ的一线诱导方案仍是基于奥布替尼维持治疗为主的联合诱导方案，缓解率可达到７０％以上，但仍有一些患者难以耐受奥布替尼维持治疗所带来的强大化疗相关不良反应，我们中心进行的“以福莫司汀为基础的治疗联合利妥昔单抗作为一线诱导化疗的前瞻性ＩＩ期临床试验”已经展示出良好的疗效且不良反应可以耐受，是老年或者体弱ＣＮＳＬ患者一线诱导方案的良好选择。对于奥布替尼单药维持治疗和联合维持治疗之间的疗效差异经统计学分析证明不具有统计学意义。出现这样差异的原因，可能是奥布替尼联合维持治疗患者中未达完全缓解患者，且包含复发难治性ＣＮＳＬ患者，这些不良预后因素均降低了维持治疗的疗效。在不良反应方面，包括白细胞减少、血小板减少和血红蛋白下降、中性粒细胞减少、皮疹、瘙痒，经过对症治疗后好转。这项研究有几个局限性。首先，这是一项在少量ＣＮＳＬ病例中进行的回顾性研究。其次，由于单中心、非随机和回顾性设计的固有局限性，选择偏倚不可避免。最后，本研究随访时间较短。因此，需要更多的前瞻性队列研究和更长时间的随访来验证以奥布替尼为基础的方案在ＣＮＳＬ患者中维持治疗的有效性和安全性。

结束语

总之，基于奥布替尼维持治疗方案在老年或体弱ＣＮＳＬ患者是有效且安全的，为这部分患者提供了一种新的维持治疗选择。

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