多发性骨髓瘤伴中枢侵犯临床特征及预后分析

多发性骨髓瘤伴中枢侵犯临床特征及预后分析

张素芳

陕西省榆林市第一医院719000

摘要：目的：探讨多发性骨髓瘤(MM)中枢侵犯患者的临床病理特点及预后生存情况。方法本研究共筛查1529例MM患者，其中18例伴中枢侵犯，分析其MM及中枢病变的临床病理学特征、生存情况及预后相关因素。结果MM中枢侵犯发生率1.2%，平均年龄(54.5±11.0)岁，平均Ki-67指数为50．9%±24．2%，荧光原位杂交(FISH)细胞遗传学高危占43.8%，8例患者(44.4%)中枢侵犯发生于MM初诊时，10例(55.6%)发生于MM进展时，自MM诊断至发生中枢侵犯的中位时间为23.5(14.3，36.0)个月。发生中枢侵犯后中位生存时间为18.0(95%CI:7.3～28.7)个月，单因素分析，FISH遗传学高危者中位生存时间较标危者更短(7.0个月vs24.0个月，P=0.007)、Ki-67指数＞50%者生存时间更短(13.0个月vs29.5个月，P=0.042)。结论MM初诊及进展时应常规筛查中枢影像学，MM伴中枢侵犯具有侵袭性生物学特点，预后差，FISH遗传学高危及Ki-67指数大于50%为其可能的不良预后因素。

关键词：多发性骨髓瘤；中枢侵犯；临床特征

引言

多发性骨髓瘤（ＭＭ）是一种目前仍无法治愈的克隆性浆细胞异常增殖的恶性肿瘤性疾病，其病灶多局限于骨髓，少部分合并髓外病变（ＥＭＤ），发生率约３．５％～１８％。在骨髓瘤细胞破坏的骨质周围形成病灶为骨旁髓外病变（ｂＥＭＤ），而远离破坏的原发灶骨质，侵犯诸如皮肤、中枢、胸膜、睾丸等部位，称为非骨旁髓外病变（ｓＥＭＤ）。目前普遍认为，合并ＥＭＤ的ＭＭ治疗棘手，预后差，生存期短。

1资料与方法

1.1一般资料

以2021年1月至12月院血液科住院的MM合并中枢侵犯的18例患者为研究对象。MM的诊断参照国际骨髓瘤工作组(IMWG)的指南。MM伴中枢侵犯的诊断标准为:①颅内肿物经组织学或影像学证实为浆细胞瘤;②脑脊液穿刺细胞学检查及免疫分型证实含单克隆浆细胞。本研究经北京朝阳医院伦理委员会批准，得到全部研究对象及家属知情同意。

1.2方法

收集患者的人口学资料(年龄、性别);MM相关临床资料。

1.3观察指标

每两周期评估疗效，按照MM国际疗效标准判断疗效，分为严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、微小缓解(MR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。

1.4统计学方法

采用SPSS21.0对研究对象采集的数据进行分析处理，计量数据采用(±s)表示；计数资料采用%表示，使用χ2对数据进行校检；P>0.05为差异无统计学意义。

2结果

2.1MM临床病理学特点

如表1示，本研究共筛查1529例MM患者，合并中枢侵犯者18例，占1.2%。其中男性13例(72.2%)、女性5例(27.8%);平均年龄为(54.5±11.0)岁;以IgG型最为常见(50.0%);DS分期均为ⅢA，ISS分期Ⅱ和Ⅲ期者占77.7%;FISH高危者有7例(43.8%)，其中5例患者伴有t(4，14)。肿瘤病理显示平均Ki-67指数为50.9%±24.2%。10例(62.5%)患者骨髓浆细胞免疫分型CD56阳性。

表1多发性骨髓瘤患者的临床病理特点

2.2MM中枢侵犯临床特点及治疗

8例(44.4%)患者在MM初诊时即伴有中枢侵犯。10例(55.6%)中枢侵犯发生于MM进展时，自MM诊断至发生中枢侵犯的中位时间为23.5(14.3，36.0)个月。患者主要的神经系统临床表现包括颅内高压的症状以及颅神经受损的表现(视力下降、吞咽困难、声音嘶哑、肢体感觉运动异常)。多数患者影像学可见颅内占位性病变，磁共振成像(MRI)为稍长或等T1长T2信号，增强可见强化;但3例患者影像学检查未见明显异常，仅脑脊液检查异常。12例患者行脑脊液检查(包括脑脊液压力、蛋白、细胞学，未做脑脊液LDH、蛋白电泳及游离轻链分析)，其中3例脑脊液压力升高，5例脑脊液蛋白含量升高，7例发现异常浆细胞。治疗上，以全身化学药物治疗(以下简称化疗)为主，化疗方案主要采用新药联合蒽环类、环磷酰胺、顺铂等药物。脑脊液存在异常浆细胞者鞘内注射甲氨蝶呤及阿糖胞苷;部分病灶局限于中枢者接受颅内放射治疗(以下简称放疗)。其中2例患者接受自体造血干细胞移植，其中1例接受大剂量马法兰的预处理，另1例患者接受塞替派预处理。治疗后多数患者疗效为SD或PD。另1例患者接受靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)治疗，疗效达CR，且无进展生存时间为2年。

生存分析

截至末次随访时间，2例患者失访，7例患者存活，余患者均死亡，死亡原因均为MM进展。MM伴中枢侵犯患者中位生存时间为18.0(95%CI:7.3～28.7)个月。单因素分析显示，女性、FISH高危遗传学异常、Ki-67指数大于50%为MM中枢侵犯的不良预后因素，详见表2、图1。

表2影响多发性骨髓瘤中枢侵犯患者生存的因素分析

图1MM中枢侵犯生存时间与预后因素关系

3讨论

ＭＭ合并髓外病变，在初诊患者和疾病治疗过程中均可发生；相比于其他恶性血液淋巴系统肿瘤，ＭＭ合并ＥＭＤ少见，中枢神经系统浸润罕见（约１％发生率）病变的两种表现形式，以前被不少研究纳入统一的ＥＭＤ范畴进行讨论，但随着研究的进一步深入，发现合并ｓＥＭＤ的ＭＭ患者，其临床表现、治疗反应及预后方面均较伴ｂＥＭＤ的患者更差。研究认为，ｂＥＭＤ是肿瘤负荷过重导致骨髓瘤细胞向外周侵犯，并不意味着瘤细胞侵袭性增强或肿瘤微环境的改变，应将两者区别看待。ＭＭ伴ＥＭＤ的发病机制目前尚不明确，可能与骨髓瘤细胞归巢受阻、侵袭能力增强及血管新生能力增强等多个因素有关。有研究认为，ＣＤ５６是ＭＭ中枢神经系统受累的关键性因素。作为一种神经性黏附因子，ＣＤ５６可以阻止浆细胞向髓外转移，故合并中枢神经系统受累的ＭＭ患者ＣＤ５６常常阴性。该病例更似淋巴瘤侵袭性的生物学行为，我们在行ＡＳＣＴ治疗时，并未选择大剂量马法兰作为预处理方案，而是选择ＢＥＡＭ方案预处理。结果是令人满意的，该患者顺利行ＡＳＣＴ治疗，并以来那度胺口服维持治疗。病程至撰稿时５年余，干细胞移植后１４个月，仍无病生存。

结束语

ＭＭ合并ＥＭＤ特别是中枢神经系统浸润在临床并不多见，但应该引起临床医生的高度重视。其发病机制不明，临床表现缺乏特异性，治疗棘手，预后普遍较差。我们报道的这例病例初诊时同时合并ｓＥＭＤ和ｂＥＭＤ，在治疗过程中，反复中枢神经系统复发。从生物学行为来看，该病例侵袭性强，进展迅速，但对包含细胞毒性药物的传统化疗方案反应良好。

参考文献

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