医药中间体合成中离子液体的应用

医药中间体合成中离子液体的应用

胡凡,王兴帅

山东金城生物药业有限公司  255130

摘要：离子液体在药物中间体中合成的效果十分突出,同时环境负载力较低,对身体的危害也极小,回收率高,且使用简便,是当今药物制备中间体的不二选择。而随着现代科学技术的发展,医药中间体制备工艺技术也在不断进步,离子液体的用途也愈来愈大。

关键词:医药中间体;合成;离子液体;

前言

药物中间体是现代医药生产的主要桥梁,具有种类多,更新速度快,附加效益大的优点。但在常规的工业制备中,医药中介物质的选取和应用始终是个问题,它们产量小,选择性不高,而且主要使用某些带有很高挥发性的化学分子溶液,这种溶液本身就具有可燃容脆的性质,而且还可能对人体产生无法扭转的影响,污染承载力高,危险很大。

一、离子液体的主要特性

1.1液态温度范围广

离子液体大多是由分子构成的,其性能通常比较稳定,不易于爆炸,所以,通常被当做溶液使用,在常温状态下,它大多为液体,在室温小于四百摄氏度下,其性能更加稳定。相比于分离液来说,在水中的液态温度通常不到一百度,而氨水的沸点更是连四十度也不到,所以,针对某些反应频率较大的化学反应而言,也可以采用分离液,因为它可以被视为一个相对稳定、绿色的溶液。

1.2溶解性

离子液体在一定温度条件下通常呈液态,但同时也因为其水溶性、可设计性和稳定性等优点,所以,它被人们称之为"绿色溶剂",在部分反应中,它甚至具备了催化活性。离子液体能够溶于许多化学物质,比如金属、有机物等,而且相比于传统的化学试剂,离子液体的水溶性相对较强,甚至对离子液阴阳离子之间的配比做出了相应的调节,还可以在一定程度上改善离子液的质量溶解度。

1.3催化性

电离物质对催化作用的体现主要反映在以下三大领域,首先,有些的电离物质既能直接溶解于有机合成溶液,但又无法溶于水中,所以,它对实现溶液间的催化剂反应速度有着很重要;第二,由于电离物质还能够裂解为氢气、储氢材料等,所以,在有些的加氢反应中,电离物质还能够作为具有催化剂特性的介质,这就有着很大的使用意义;最后,由于有些离子液体还在一定意义上可以和催化剂形成结合物,这样就可以大幅增强催化剂的活力,同时离子液体还可以大大改善蛋白质的组成,这对蛋白质活力的增强也有着一定的帮助,综上所述,离子液体的催化剂特性在药物中间体的制备上,有着非常普遍的运用。

二、离子液体在药物中间体制备中的具体运用

2.1离子液体在抗生素合成中的应用

电离液态在抗生素中的使用情况相当复杂,在其中有着非常细致的划分,基本上包括了氟罗沙星、青霉烷和环戊烷并吡啶这三类抗生素,在当今的科技条件下能够非常好的完成电离液态的制备,合成的效益也是相当明显。以下将对这三个抗生素进行分析:(1)氟罗沙星的制备。在对产品进行制备的同时,相对于比较常规的做法,由于技术人员能够比较完全的使用了离子液体的便利性原理,在产品进行制备的过程中减少了许多无谓的动作,不但降低了工作量,同时也大幅度的节约了工时,从而提高了产品制作的质量。从试验过程中我们可以看到,采用双离子液体的制备方法能够使合成的产量增加约8%,并且,在制备的过程中乙醇的温度还能够下降100℃以下,所以制备的结果非常好。(2)青霉素的制备。在这种工作过程中技术人员如果通过把离子液体运用于G酶水界面当中,不但得以大幅增强酶的活力,同时还得以在很大程度上保证酶的稳定性。此外,为了有效地限制离子液体对青霉素制备有效性的干扰,还通过调整离子液体的比例与种类,这也得以很好的提高对青霉素制备的可能性,从而提高了制备效率。(3)由环戊烷和哌啶基的合成。在对它开始制备的阶段中,科研人员可以利用强离子液体的催化特性,将环戊酮和丙炔胺直接裸露于催化剂的条件下,这样就可以达到很好的制备效果。

2.2等离子液体在病毒类药物制备上的应用

根据国际分类标准,病毒类是有着众多的分类方法的,目前比较受青睐的分类方法是分为了α氨基磷酸酯类、β-D阿糖腺苷和核苷类,在抗病毒治疗中前两类方法都是较为普遍的。首先,在对α氨基磷酸酯进行人工合成的同时,常规的制备工艺也必须通过磷完成,磷这个东西不管对自然环境或者对人类都会产生一定的影响,此外,还必须经过许多复杂的化学反应来实现的,人工合成的效率就比较低下,常规的做法也不有效。而相比于常规的化学分析方法,强离子液体在制备的时候主要是采用对环境和人类健康都没有重要作用的醛和铜来实现的,而通过这个技术所需要的时间也是很小的,只需要在有水分的常温环境下,需要十几分钟,而制备最有效率为89%的对α氨基磷酸酯类药物,就可以形成。其次,想要使天然类核苷的提取过程可以达到抗病毒的效果,就需要经过一定的人工调控才能实现目的。想要使原本就不溶于有机溶剂的如核苷等成分物质完全溶解于溶液中,就必须使用对自然环境和人类健康都不利的化学物质,而这个方法不但会污染环境,同时成本还比较昂贵。在核苷类药物制备中应用离子液体可以较好的克服上述困难,不但可以减少反应时间,而且可以使产量增加到90%。更关键的是核苷类药物制备中的离子液体能够重复利用,较好的减少了制备的生产成本。

2.3离子液体在心脏病类药物合成中的应用

单硝酸异山梨酯是一类很有效的对抗心绞痛的药品,在心脏病患者中起到了很大的效果。传统技术中,单硝酸异山梨酯必须经过许多的化学反应才可以实现,需要经过脱水化学反应、硝酸酰化和酰化等环节,当脱水化学反应结束之后,就要进入高温纯化的环节了,这环节中还必须应用到对甲苯磺酸,因为甲基乙烯是具有较大危害性的,而且很易挥发,这也意味着在制备的过程中是布满了风险因素的,所以,相关的科研人员们时刻都要小心自己的人身安全,不然的话将会对人体健康形成巨大的影响。而采用强离子液体进行酸异山梨酯的制备,则不需要再进行高温纯化的过程。因为异山梨醇的熔点只有61℃,在如此高温条件下进行蒸馏的话很容易导致管路中被异山梨的结晶体堵塞,在这个过程中很有可能会发生意想不到的风险。离子液体的存在则较好的克服了这种情况。除此之外,通过使用离子液体萃取的春花烂漫异山梨酯的产品也是非常适合于国家的质量标准的,通常情况下,生产率均在80%以上,因为安全无毒的酸式离子液体已经取代了传统毒性或有害的有机溶剂,这不仅酸异山梨醇酯的回收率也获得了大幅的提高,而且人类的生命财产安全和环境健康已受到了非常好的保障。

2.4离子液体在安眠病类药物合成中的应用

蒂巴因作为一个处方安眠类药物已经出现了很久了,在制备流程中基本上融入了大约25倍量的γ-MnO2氧化可待因甲醚到四氢呋喃中,但是因为加入配比和化学反应程度的问题,在制备到结束生成的蒂巴因中还会出现少量γ-MnO2,而这些化合物都是很难在蒂巴因中分离出来的,所以,对于蒂巴因的纯度和产量都很难确定。为克服了上述重大问题,相关的研发人员在高超声辐照的环境条件上将四氢呋喃用作溶液,并可能通过融入了十倍量的氧化性可待因甲醚来制备蒂巴因,然后再经过了充分反映之后再添加强离子液体,从而很好的减少了一系列不好的化学反应,也同时有效分散了氧化剂和产物,蒂巴因产量也得以大幅增加。

结语

综上所述,通过近十几年的实践与探讨,电离液态在药物中间体制备上的运用已经日益普遍,并且比较常规的化学工艺方法有着很大的优越性,尤其体现在产量增加和反应中的空间选择性方面,此外电离液态还具备低五毒害,可重复的优势,从而大大减少了药品的制备正本,大大提高了药品的纯度,进而增强了药物产品的市场竞争力。

参考文献

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[3]张勇.在医药中间体合成中离子液体的应用研究[J].化工管理,2020,No.546(03):184-185.