经颅重复磁刺激治疗脑梗死后轻度认知功能障碍患者临床研究

经颅重复磁刺激治疗脑梗死后轻度认知功能障碍患者临床研究

刘楠

 空军第九八六医院 , 陕西 西安    710054

摘要：轻度认知障碍（MCI）是脑梗死患者常见的并发症。MCI的传统治疗主要为患者提供脑细胞活化、东方针灸、康复训练疗法等药物治疗，但这些治疗效果并不十分明显，患者家属往往治疗效果不佳。而且经济负担很大。根据最近的一项研究，发现一种新技术，经颅磁刺激（TMS），可以控制脑梗塞后认知障碍的发展。本研究将在脑梗死患者中得到证实。

关键词：脑梗死；轻度认知功能障碍；针刺

引言

脑梗死(CerebralInfarction)即为缺血性脑卒中，是指多种原因引发的脑组织缺血、缺氧性坏死，继而出现的神经功能受损的一类临床综合征。临床上很多患者，不仅表现肢体、语言及吞咽不利，还会出现认知障碍，即为血管性认知障碍(VascularCognitiveImpairment,VCI)，分为轻度、中度和重度。轻度认知功能障碍(Mild CognitiveImpairment,MCI)是指具有轻度认知障碍，但不是痴呆的疾病分类单元，其主要特征是记忆障碍，有的会伴有其他认知缺损，包括在注意力、感知力和理解力等方面存在障碍，介于正常衰老和早期痴呆之间的中间状态。它不仅会影响脑梗死患者的顺利恢复，还会增加二次复发的风险。

1西医学研究概况

1.1流行病学

脑梗死后轻度认知功能障碍是属于血管性认知障碍的一个单元，因其未达到痴呆的程度，故Hachinski和Bowler在1993年研究提出了非痴呆型血管性认知障碍(Vascular Cognitive工mpairment Not Dementia,VCND)的概念，主要表现为记忆、语言、定向、抽象、以及视空间和执行功能的减低。Qu等研究发现，观察的599例卒中患者认知功能障碍的总体发病率高达80.97%，进展为痴呆患者的病死率明显高于未进展为痴呆患者。重庆卒中研究所收集434例年龄小于55岁脑梗死患者，研究发现认知功能障碍的发病率为37.1%，涂秋云等对年龄小于40岁的脑梗死患者进行观察统计，结果显示认知功能障碍的发病率为41.8%，说明发病患者开始趋于年轻化，且脑梗死发病年龄越早，其后认知功能障碍的发病率越高。

1.2发病机制

1.2.1脑小血管病变

脑小血管病变如腔隙性梗死、脑萎缩及脑白质高信号等，导致脑组织灌注不足而缺血缺氧，促使脑代谢率减低，一定程度上抑制了神经细胞的兴奋性，导致认知功能下降，思维迟缓。

1.2.2脑叶一皮质下损伤

脑叶-皮质下损伤导致执行功能和记忆功能降低，如Frisoni等认为额叶-皮质下功能受损，通路中断后导致认知功能障碍；Stephens等研究认为海马一内侧颗叶-皮质下环路因血管性因素而被破坏，导致海马和皮质萎缩，神经传导出现障碍，以致认知能力受损。

1.2.3炎性反应与氧化应激

炎性反应与氧化应激可以影响神经元细胞的分化和增殖，随着一些炎性介质如白介素-1、白介素-8的释放，增加蛋白渗出，破坏血脑屏障，阻碍神经脉冲的传导，进而损伤脑组织引起认知功能障碍彭慕立等通过研究发现，炎性反应会促使脑梗死患者出现认知功能障碍；王洲弄等研究指出，脑梗死后认知障碍与氧化应激密切相关。

1.3危险因素

1.3.1血管性因素

(1)高血压作为脑血管病的极其重要危险因素，可改变脑血管结构使其失去自我调节功能、脑组织血流灌注受影响，脑内缺血缺氧使脑神经细胞受损而发生认知障碍。有研究发现认知功能障碍的发生与高血压密切相关，尤其患高血压病之后未有效控制者。

(2)高脂血症也是脑血管病的高危险因素，血清脂质含量升高造成血液粘稠度增加，容易引起动脉粥样硬化而发生脑血管疾病，尤其是脑梗死之后出现认知功能障碍。潘洪飞等通过研究发现高脂血症能够加速动脉硬化，破坏神经元导致认知障碍的发生，另外有动物研究得出，通过给予大鼠他汀类药物治疗血清胆固醇下降后，其记忆力发生改善。由此可知，高脂血症确实可以加速动脉粥样硬化而影响认知功能。

(3)心脏病是脑梗死确定的危险因素，比如冠心病和心律失常等都可增加脑梗死的发生率，进而发生认知障碍，其原因是各类心脏病均会导致血流动力改变，引起其他组织器官缺血缺氧，脑组织血氧不足则会出现认知损害。

也有研究总结显示，在评价认知障碍严重程度时，关键部位的梗死可能比梗死灶的大小更重要。

1.3.2不可控制因素

年龄、性别、遗传因素以及受教育水平等为本病的不可控制危险因素。有调查研究40岁到79岁脑梗死患者认知障碍发生率与年龄呈现正相关性；对于性别不同研究者得出结论不同，储新娟等认为男性患者发病率高，但也有研究指出女性患者发病率略高，认为与绝经期女性雌激素水平下降及易患尿路感染有关，所以对于性别这一因素有待进一步研究；研究证实携带Notch3载体蛋白E4,tau蛋白及p淀粉性前体转录基因患者把本病遗传给下一代几率大大增加；受教育水平越高发生认知障碍的概率越小，考虑到其认知储备较为丰富，反之受教育水平低是本病的一个危险因素。

1.3.3可控制因素

吸烟、饮酒、饮食习惯和运动以及肥胖等为本病可控制性危险因素，吸烟和过量饮酒以及肥胖会导致血液粘稠度增加，升高脑梗死后认知障碍的发病率；过量食用高糖、高脂、高盐的食物以及缺乏运动亦是本病的危险因素。

1.3.4其他因素

如甲状腺功能异常以及脑梗死后的情绪抑郁等也可影响认知障碍，作为危险因素。

1. 4西医对脑梗死后轻度认知功能障碍的治疗

1.4.1药物治疗

临床上目前对本病没有专门的特效药，多为根据其病因和发病机制进行治疗，主要包括:(1)胆碱酷酶抑制剂，临床上根据《2016年中国卒中后认知障碍管理专家共识》指导常用盐酸多奈呱齐(安理申)、加兰他敏等药物。(2)神经细胞保护剂，临床主要用有增加脑血流量，修护神经元的作用的尼莫地平以及可以阻断N-甲基-D-冬氨酸(NMDA)受体，降低细胞内浓度达到保护神经细胞作用的美金刚。(3)脑代谢激活剂，临床常用尼麦角林，主要是通过刺激多巴胺和5-经色胺受体，阻断。受体效应，治疗认知障碍。(4)抗氧化及自由基清除剂，如银杏叶提取物、维生素C和维生素E等药物，周敏等对认知障碍患者运用银杏达莫注射液治疗，比较发现其具有明显清除自由基，提高治疗组患者认知能力的效果。(5)还有一些其他药物如雌激素类药物、丁苯酞和胞磷胆碱等，对认知障碍都有一定疗效。

1.4.2认知康复治疗

认知作业疗法和经颅重复磁刺激疗法近来在临床上逐渐开展，徐从英等把作业疗法配合常规康复训练组和单纯常规康复训练组对比，发现作业疗法配合常规康复训练组在提高患者认知功能以及日常生活能力方面优于对照组。经颅重复磁刺激是通过提高大脑皮层兴奋性，改善脑代谢，可抑制脑细胞程序性死亡来治疗认知障碍，廖亮华等研究发现不同频率的经颅磁刺激均能提高患者的认知和日常生活能力。

2中医学研究概况

2. 1病名及沿革

古代《左传》中记载:“周子有兄而无慧，不能辨寂麦，不知分家犬……不慧，盖世所谓白痴”。最早涉及本病的医学书籍为《黄帝内经》，譬如《素问·五常政大论》中有云:“太阳司天，寒气下临，心气上从……善忘”，《灵枢·大惑论》中则记载了“善忘”之病名。而《针灸甲乙经》中是以“呆痴”命名。孙思邀在《华佗神医密传》中首次记载了“痴呆”。至明代时，有“癫狂呆痴”专篇被记录于《景岳全书·杂证漠》中。在清代《辨证录》中立有“呆病门”，“人有终日不言不语……忽愁忽哭”，对本病的症状描述也较详细，其后叶天士在《临证指南医案》中提出:“(中风)初起神呆遗溺……”，明确了中风后神志异常，举动不灵，甚则不知二便的表现。《杂病源流犀烛·中风》中:“有中风后善忘”可以看出古代医家对中风后的认知功能障碍己有相关研究。

2.2病因病机

2.2.1脑髓亏虚

脑为元神之府，主神机之用，王清任指出:“灵性记性不在心在脑”。脑为髓之海，肾主骨生髓向上通达于脑。《灵枢·海论》中有云:“髓海不足，脑转耳鸣，胫痰眩晕，目无所见”。《医方集解·补养之剂》指出:“人之精与志皆藏于肾，肾精不足则肾气衰……故迷惑善忘也”，即肾精不足，脑髓亏虚便可致“迷惑善忘”。

2.2.2脏器失和

心和肾:《灵兰秘典论》中指出:心是君主之官，神明之脏，心藏神意识、神在中医学中分为狭义之神和广义之身，狭义之神即包含精神、情感和思维活动等；“肾者，作强之官，伎巧出焉”且肾藏志，说明心肾可以主管人的精神意志；《医方集解》中“人之精与志皆藏于肾……不能上通于心，故迷惑善忘也”，说明肾精不足，不能化神，心之所藏不及，故可出现记忆功能减退、执行力障碍等神志方面的疾病。

2.2.3气血不调

气血逆乱所致的迫血妄行和气血不足所致的血疲脉络均可使脑的神机失用。《素问·调经论》中“气并于上，血并于下，乱而善忘”说明气血逆乱可造成记忆力障碍；气血虚弱则气行无力，运血受阻，有碍血行，便成为疲血，疲阻脑窍即为中风，现代医学名为脑梗死，发为中风后脑络不通，灵机失运，自会出现认知功能障碍。陈修园指出“疲血久停于下而不得上……故令善忘”，认为疲血不能正常运行，造成神失濡养，发为神志病疾病。吴人驹有云:“血疲则心亦不得其清虚……但过而不能留，故善忘”；另在《伤寒论》中“阳明证，其人喜忘者，必有蓄血……故令人喜忘”可以佐证疲血引发本病。《素问·八正神明论篇》有云:“血气者，人之神，不可不谨养，”这充分说明气血能够调节人的思维意识和情感状况，气血虚本身也会导致神识失聪等认知功能障碍。

2.2.4痰浊阻窍

痰浊水湿是一种广泛致病的病理因素，为机体水液代谢障碍的产物。痰浊形成之后阻碍气血和经络的正常运行，从而致使脏腑生理功能失常。朱丹溪在《金匾钩玄·健忘》中记载:“痰在隔间，使人颠狂，或健忘，”并提出“痰致健忘说”。表明痰浊阻窍可致记忆力障碍。“痰火上泛……则致心脑不通、神明昏乱”，张锡纯的这段描述也说明痰浊阻滞脑窍，以致神明失用。汪石山提出:“设使因痰健忘，乃一时之病。”

2. 3

中医对脑梗死后轻度认知功能障碍的治疗

2.3.1中药治疗研究情况

将80例非痴呆型血管性认知功能障碍患者分为观察组和对照组，各40例，给予降压、调脂等治疗基础上，对照组加服尼莫地平，每日3次各30mg；观察组在对照组基础上再给予温阳通脉方治疗，每日1剂，分3次温服，观察组MMSE评分、ADL评分、MoCA评分以及P300潜伏期改善情况明显优于对照组。刘红霞等用宁神汤联合尼莫地平治疗非痴呆型血管性认知功能障碍患者，治疗组有效率明显高于对照组，认知功能改善情况差异显著。

2.3.2针灸治疗研究情况

(1)头针疗法:祝晓婷等运用头穴透刺法治疗血管性认知障碍40例患者，总有效率为75%，优于常规针刺组。另有马文强等用头针结合项针、体针治疗卒中后认知障碍，在认知功能和生活能力方而均有改善，取得较好疗效。张金峰等主要采用百会透太阳穴并联合认知训练方法对中风后轻度认知功能障碍起到有效的改善作用。

(2)毫针和电针疗法:聂亚朋等采用毫针针刺“五脏俞”治疗卒中后轻度认知功能障碍，疗效明显。还有王芳等针刺相应穴位治疗非痴呆型血管性认知障碍后，磁共振波谱分析显示可以有效改善脑组织代谢功能。苗黎黎运用电针四神聪配合辨证取穴治疗中风认知功能障碍，疗效优于对照组。尚华杰研究电针百会、足三里穴可以增加血管认知障碍大鼠体内的抗氧化作用，改善自由基的代谢。

(3)艾灸疗法:祖国医学把针刺和艾灸合称为针灸，二者在临床治疗疾病方而各具优势，张亚飞就用壮医药线灸研究治疗轻度认知功能障碍，在提高MMSE评分和改善血脂增高方而具有很好疗效。而覃蔚岚研究线灸法结合电针治疗非痴呆型血管性认知障碍的临床疗效与机制，发现药线灸疗法可以减轻海马区神经细胞坏死，可抑制海马CA1区神经元细胞凋亡，具有神经保护作用。

2.3.3针药联合治疗研究情况

古话有“知针知药，固是良医”，诸多医者研究发现，针药并用效果普遍好于单用药物，如李素梅等用补气活血通络汤联合益脑针刺法治疗脑卒中后轻度认知障碍，陈健等把患者分为五行针刺法加盐酸多奈呱齐组和盐酸多奈呱齐组，结果显示针药结合疗法总有效率高于单纯药物组。

综上所述，西医学中对本病治疗主要为西药疗法，而且没有专门针对本病的特效药，主要为治疗痴呆的药物。长期服用西药副作用较大，并容易耐药，效果不甚明显。中医学对本病相关研究较为丰富，突出了中医药治疗本病的特色和优势，但中药疗法在熬制及服用过程中较为复杂，且见效较慢。而针灸疗法往往在临床中可以起到立竿见影的疗效，简便易操作，逐渐被临床推崇，但是对于本病的治疗大多为常规针灸方法，缺乏创新性和更好的疗效结果，故此，本试验采用经颅重复针刺治疗本病，为本病丰富治疗方案。

3临床研究

3.1研究对象

选择在黑龙江中医药大学附属第二医院针灸科门诊及病房招募的脑梗死后轻度认知功能障碍患者，经筛选将符合纳入条件的76例患者作为研究对象，按照就诊顺序，根据随机数字表进行分组，随机分为治疗组38例和对照组38例。

3.2诊断标准

3.2.1西医诊断标准

(1)脑梗死诊断标准

参照1995年第四次全国脑血管病会议“各类脑血管疾病诊断标准”中动脉粥样硬化性血栓性脑梗死的诊断标准，即:

①常于安静状态下发病；

②发病时大多无明显头痛和呕吐；

③发病多与脑动脉粥样硬化有关，也可见于动脉炎等，发病时一般

较缓慢，逐渐进展，或呈阶段性进行；

④发病后一般1-2天内意识清楚或有轻度障碍；

⑤有颈内动脉系统和/或椎一基底动脉系统症状和体征；

⑥应做CT或MR工检查；

⑦腰穿脑脊液一般不应含血。

(2)轻度认知功能障碍诊断标准

依据2007年血管性认知功能损害的专家共识:

①不符合痴呆的标准，认知损害被认为是血管源性；

②具有起病突然、病程呈阶梯样、斑片状认知损害的证据；

③具有动脉粥样硬化证据、局灶体征及影像学证据；

④有血管性危险因素；

⑤但不包含仅有血管性危险因素而无梗死或缺血体征者；

⑥轻度认知功能障碍以简易智力状态检查量表(MMSE)评分:20≥MMSE≤27分；轻度认知功能障碍以蒙特利尔认知量表(MoCA)评分为:18≥MoCA≤25分。

3.2.2中医诊断标准

根据2010年中医药部颁布的《中风诊断及疗效评价标准》（第二代标准），主要症状为偏瘫、意识丧失、部分感觉障碍、口齿不清、舌屈。次要症状：头晕、头痛、眼睛和情绪变化、视力偏斜、共济失调、喝水咳嗽；发作前有许多冲动，通常是急性发作，常有先兆；发病年龄40岁以上。若有两种或两种以上主要症状，或一种主要症状和两种以上次要症状，可结合年龄、刺激症状、发病症状和体征作出诊断。如果不满足上述条件，可以结合影像学检查作出诊断。

3.2.3纳入标准

①符合上述脑梗死和轻度认知功能障碍诊断标准；

②年龄40周岁一75周岁(含40周岁和75周岁)，性别不限，受教育水平在小学及以上；

③患者有认知功能减退，20}MMSE评分蕊27分，18≥MoCA评分蕊25分；

④认知功能障碍发生在脑梗死之后6个月内；

⑤缺血指数量表(HIS)评分>7分，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分<8分；

⑥三个月内未用过其他治疗认知障碍的药物；

⑦能够坚持配合针灸治疗且无针灸禁忌者；

⑧患者自愿参加，并签署知情同意书。

3.排除标准

①不符合诊断标准或纳入标准者；

②合并有失语，或合并有严重的视力障碍、听力障碍者和肢体活动障碍者；

③合并有心、肝、肾、造血系统等严重原发病者；

④患有抑郁症，或其他精神心理疾患者；

⑤诊断明确有颅内占位性病变、脑外伤、癫痈、脑炎、帕金森氏病、阿尔兹海默病所致的认知功能障碍者及酒精性认知功能障碍者；

⑥己知或怀疑对本试验药物过敏者或过敏体质者。

3.2.4剔除标准

①纳入后发现不符合纳入标准而被误纳入者；

②虽符合纳入标准而纳入后未用药者，或无任何复诊记录者；

③自行中途采取其他治疗方法，影响试验的有效性和安全性判断者；

④患者依从性差，影响有效性和安全性者；

符合上述任何一项即视剔除。

3.3临床研究方法

3.3.1随机分组法

采用随机数字表法按照患者就诊顺序随机分成治疗组和对照组，治疗组38例、对照组38例。

3.3.2样本量估算

根据研究需要，取a=0.05,1-β=90，使用软件PASS11.0，计算出本实验每组的最小样本量为35(此时的检验效能约为98%)考虑到试验过程中脱落等因素，按照每组约10%的比例多收集患者，治疗组38例和对照组38例，共76例。

3.3.3治疗方法

(1)治疗组

选穴:，百会四神聪风府太溪、双侧)悬钟、双侧)足三里(双侧；

操作方法:(共三针)，第一针位于神庭穴与印堂穴之间，印堂穴直上2cm处，其余两针在目内毗直上，平行于第一针。针具选用安迪牌0.30mm X 40mm不锈钢针刺针，患者取坐位，针刺局部、医生双手及针具常规消毒，，，使用经颅重复针刺手法，针尖向上平刺2.5-3.Ocm，针刺得气后进行快速捻转，捻针速度保持200转/分钟，每针持续捻针3分钟，隔15分钟再次捻针一次，余穴常规针刺得气为度，每次行针30分钟，每日治疗1次，6次为一疗程，共4个疗程，每个疗程后休息一天。

      (2)对照组:

选穴:百会四神聪风府太溪、悬钟、足三里。

操作方法:针具选用安迪牌0.30mm X 40mm不锈钢针刺针，患者取坐位，针刺局部、医生双手及针具常规消毒，常规针刺得气为度，每次行针30分钟，每日治疗1次，6次为一疗程，共4个疗程，每个疗程后休息一天。

3.3.4疗效观察指标

1.一般资料

主要为患者性别、年龄、受教育水平、病程、缺血指数(HachinskiScale,HIS)量表评分、汉密尔顿抑郁(Hamilton Depression Scale,HAMD)量表评分。

2.疗效性指标

蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment Scale,MoCA)量表、简易智能状态检查(Simple Mental State ExaminationScale,MMSE)量表和日常生活能力(Activities Of Daily Living,ADL C Barthel改良量表))评分。

3.疗效性记录

选取经过量表培训，但对试验方案及分组毫不知情的人做量表评分。令所选取的量表操作者在治疗前后对治疗组和对照组患者分别采用ADL(Barthel改良量表)评分。MMSE量表中，从量表所包括的语言的理解力，时间定向及地点定向等多个方面检测患者的认知功能，并做出相应的评分。以及采用MoCA量表在治疗前后分别观察两组患者的视空间和执行功能、抽象思维等方面并记录相应的评分。

4研究结果

4.1一般资料分析

研究过程中，治疗组患者中因失访和意外死亡脱落2例，对照组患者中因搬家、失访脱落2例，治疗组和对照组各剩36例完成本试验。

两组患者在性别、年龄、受教育程度、病程、H工S,HAMD评分比较均无统计学差异(p>0.05)，具有可比性。

4. 2研究结果分析

注:与治疗前比较，'p<0.05，与对照组比较，口p<0.05,p>0.05。治疗前，两组患者ADL评分经非参数检验“p=0.53,差异无统计学意义(p>0.05)，具有可比性；治疗后，对照组与治疗前比较▲p=0.00，差异具有显著统计学意义(p<0.05)，治疗组与治疗前比较'p=0.00，差异具有显著统计学意义(p<0.05)，两组之间比较口p=0.00,差异具有显著统计学意义评分，改善日常生活能力，(p<0.05)，提示两组患者治疗后均能提高ADL且治疗组明显优于对照组。

5结论

脑梗死后轻度认知功能障碍是在脑梗死患者发病后常出现的以记忆力、执行力、语言力、注意力及理解力等方面的功能障碍症状。随着我国老龄化社会趋势逐渐进展，脑梗死患者逐年增多，同时由于生活节奏加快导致工作压力增大，中青年人生活方式大多不规律，促使中青年人群中也不乏脑梗死患者，所以脑梗死后轻度认知功能障碍的发病率逐年增加。这类患者如不能早期发现并给予干预，然而则很容易发生血管性痴呆，故对本病的及时治疗具有重要意义目前对本病没有专门的特效药，大多照用血管性痴呆的诊疗方案进行干预，临床上大多使用西药或西药联合中医药的治疗方法，且疗效一般不持久，近年来针刺治疗本病的研究颇多，也有研究发现针刺可以通过改善脑组织代谢、兴奋脑神经来改善认知功能障碍。这就急需一种安全方便有效的特殊针刺方法对本病进行干预。

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