一例以蛋白尿为主要表现的法布里病病例分析

一例以蛋白尿为主要表现的法布里病病例分析

梁萌萌 ,于廷廷

西安交通大学第二附属医院 陕西省 西安市 710016

   摘要:目的分析一例以蛋白尿为主要表现的法布里病的临床特点、诊断和酶治疗方案。方法回顾性收集和分析患者的临床资料，通过实验室检验、影像学检查及肾穿刺活检术，并采用基因测序方法对患者进行x染色体基因α-半乳糖苷酶（GLA）检测，结果经基因检测证实为Fabry疾病。结论 本病的诊断需结合临床表现、实验室检查、组织病理（心脏、肾脏、皮肤）检查、酶活性及家族史综合判断,确诊依靠基因检测金标准，并对法布里病的诊断及治疗进行探讨。

关键词：蛋白尿，肾穿刺活检，基因检测，酶替代治疗，法布里病

1 病例特点：患者因“尿中泡沫增多一年”于2022年7月18日入科。患者自诉初中时期出现感冒、运动后四肢疼痛感加重，大学毕业后肢端疼痛感随之消失。2021年6月发现尿中泡沫增多，未重视。2021年10月劳累后偶感头晕，自测血压180/100㎜Hg，随就诊于西京医院，门诊查尿蛋3+，白细胞-，血肌酐163μmol/L，诊断为“慢性肾小球肾炎”给予保肾，降压治疗，自觉尿中泡沫较前减少。2021年12月于我科治疗查尿蛋白3+，尿隐血1+，白细胞-；24尿蛋白:2623㎎/24h；血肌酐163μmol/L，给予保肾（金水宝口服tid 1.68g，尿毒清颗粒冲服tid 5g，复方α-酮酸片口服tid 1.26g），降尿蛋白降压（缬沙坦胶囊口服 qd 80mg），降尿酸（非布司他口服qd 40mg，碳酸氢钠片 tid 一片）等治疗，肾穿刺活检考虑法布雷病，经基因学检查后确诊，给予保肾、控制血压、营养心肌等治疗，嘱其门诊定期复查尿蛋白和肾功能检查。患者男性，30岁，已婚，体重近一月减轻5kg，现体重70kg，现为行阿加糖苷酶治疗收住入院。

家族史：母亲患有法布雷病。

查体：体温36.6℃，脉搏96次/分，呼吸16次/分，血压124/85㎜Ｈｇ。神清语明，交谈合作，全身皮肤黏膜无皮疹，无出血点，颜面及双下肢无水肿，心，肺，腹体格检查无异常，无阳性体征。

1.2 研究方法

1.2.1 尿液标本采集。采集患者者晨尿用于尿液分析，24h尿液用于24h尿蛋白定量。

1.2.2 外周静脉血采集。 采集患者静脉血用于临床实验室检验和干纸片法检测外周血α—Gal A酶活性。

1.2.3 肾穿刺活检

1.2.4 收集相关影像学资料及累积器官的检查。

1.2.5 外周血DNA提取，患者考虑遗传性肾脏疾病可能性大，建议做相关基因检测，根据医疗伦理评估标准和患者知情同意，并行保密原则，对患者行相关致病基因分析。抽取患者外周静脉血2ml行干血纸片法。

1.2.6 基因测序分析

以受检者静脉血液的DNA为检测材料，通过测序对GLA基因的外显子编码区进行检测，对目标序列进行高通量测序，并进行Sanger测序验证，从而发现变异。

2 结果

2.1尿液标本结果：查尿液分析+沉渣计数：隐血1+，比重1.010，尿蛋白1+。肾脏早期损伤标志物：尿微量白蛋白457㎎/L，尿白蛋白/肌酐比值513.3mg/g。24小时尿蛋白定量:1413.20㎎/24h。

2.2 实验室血液检查结果：生化全套：尿素9.5mmol/L，血肌酐144.3μmo1/L，尿酸351μmol/L，eGFR52.99mL/min/1.73m2，游离轻链：游离kappa轻链35.8㎎/L，游离1amda轻链46.60㎎/L，游离kappa/1amda0.7682，骨代谢标志物：甲状旁腺素（全段）50.570pg/ml，高敏肌钙蛋白T：超敏肌钙蛋白T33.66pg/ml。

2.3肾脏穿刺活检(2021-12-10本院)示：免疫萤光灯检查下见：3个正常肾小球。IgG-，IgM-，IgA-，C3+，C1q-，FIB-(团块状于硬化区沉积)半薄树脂切片甲苯氨蓝染色，光镜下可见8条肾组织,15个肾小球，1个球周纤维化，8个缺血性球性硬化,2个节段性硬化并伴球囊膜黏连，2个缺血性皱缩，其余肾小球系膜细胞和基质轻度增生，足细胞泡沫样改变：肾小管上皮细胞多层灶状及重度空泡性及颗粒变性，灶状纤维化萎缩，可见蛋白管型：肾间质灶状纤维化伴炎症细胞浸润：小动脉管壁增厚，管腔明显狭窄（图1A、B）。电子显微镜下可见足细胞内大量髓磷脂样小体充盈，足突阶段性融合，未见电子致密物，部分肾小管上皮细胞、肾间质及小血管内皮细胞内均可见髓磷脂样小体充盈。(图1C)

            图（1）患者肾脏活检结果

图A光镜下肾小球足细胞泡沫样改变，肾小管上皮细胞重度泡沫样改变（×400）图B光镜下可见嗜甲苯胺蓝颗粒在足细胞、小管上皮细胞以及壁层上皮细胞多部位沉积 （甲苯胺蓝染色×400）图C电镜下肾小球足细胞内有髓样小体形成（×4000）。

2.4 辅助检查

心电图检查：左室肥厚劳损、B型预激综合征；心脏MRI：左、右室壁弥漫性增厚，T1值减低；心脏彩超：可见左室壁增厚，少量心包积液；结合病史符合法布里心脏改变。

眼科检查：双眼矫正视力均正常1.0眼压正常。双眼角膜涡状混浊，晶体后皮质轻度放射状混浊，玻璃体轻度混浊，眼底视盘界清色淡红，CD=0.3，血管走形可，小静脉迂曲，轻度扩张。诊断：法布雷里相关性眼病。

2.5 基因检测

干纸片法检测a-半乳糖苷酶A（GLA）结果0.35umol/l（参考范围：2.4-17.65umol/l），患者GLA基因检测结果，检出与法布里病相关的1个致病变异;染色体位置：chrX：100653498;变异位点:c.859T>C p.Trp287Arg。该变异为错义突变，导致所编码的氨基酸第287位由色氨酸（Trp）变为精氮酸（Arg）。有文献报道该变异在法布雷患者中检测到（PMID:32883051），另有文献报道该位点其他变异Trp287Gly、Trp287Cys在法布雷患者中检测能对蛋白正常功能有害。

3 讨论

法布里病（Fabry，FD）又称法布雷病是一种罕见的X连锁遗传溶酶体贮积症，国外报道人群发病率约为1/100000，其发病与Xa22的α-半乳糖苷酶A(α-GaLA，一种溶酶体酶)基因突变有关，到目前为止，在GLA基因中已发现超过1000种变异体，α-GaLA基因突变导致该酶活性减低或完全丧失，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇(GL-3)及其衍生物脱已酰基GL-3（Lyso-GL-3)在人体多脏器大量贮积[1]，引起多脏器病变甚至引发危及生命的并发症。在儿童至青少年时期出现临床症状，并随病程进展而进行性加重[2]，法布里病的经典形式在全球范围内的发病率约为1/117000~1/40000[3]，目前我国缺乏大宗病例研究报告。

   临床表现：法布里病的临床表现主要包括:间歇发作的四肢肢端疼痛（最常见的首发症状）、皮肤血管角质瘤、少汗或无汗、角膜涡状混浊、心室肥厚、心脏瓣膜病变、蛋白尿、肾功能不全、短暂性脑缺血、脑卒中等[4]。由于致病基因位于x染色体上，男性半合子呈完全表现型，女性杂合子表现轻微或无症状。

   根据临床表现和α-Gal A酶活性降低的程度,法布里病分为经典型和迟发型[5]。经典型：患者α-Gal A酶活性明显下降甚至完全丧失,脑、肾脏、心脏、周围神经等多系统受累，多见于男性;迟发型：患者酶活性部分下降，一般限于心脏或肾脏受累[6]，多见于女性。由于患者多脏器（肾脏、心脏、眼睛）受累同时α-Gal A酶活性严重下降，此患者为经典型法布雷病。经典型,发病龄较早，通常在3 ~ 10岁之间，而迟发型多于40~60岁之间发病[7]。Fabry病的诊断依赖症状、家族遗传史、肾穿刺活检结果,确诊需依靠α - Gal A 活力检查和基因检测[2]。基因检测虽是诊断法布里病的重要工具，但目前仅有80%～90%的法布雷患者可明确检测到基因突变[8]。法布里病的诊断标准参考国家遗传咨询师协会推荐的法布里病实践指南诊断标准[9]及中国法布里病诊治专家共识[1]:(1)X 染色体GLA基因检测异常，为诊断的金标准;(2)血α-半乳糖苷酶A酶活性下降;(3)血浆 Lyso-GL- 3 测定含量升高;(4)病理检查肾脏、皮肤、心肌、神经组织光镜下可见相应的组织细胞空泡改变，电镜下可见胞质内充满嗜锇性“髓样小体”；满足上述1条就可诊断。该病人的主要症状是蛋白尿，最初诊断为“慢性肾小球肾炎”，后为查明病因行肾穿刺活检，电镜下发现足细胞内大量髓样小体，基于此病理学报告，高度怀疑法布里病，进一步行溶酶体贮积症检验，血α-半乳糖苷酶 A结果0.35μmol/l，酶活性降低，后经基因学检测后确诊。经家系调查后，发现见证者的母亲和姐姐均携带GLA致病基因且目前未有临床症状表现，经基因检测确诊为法布里病，建议行定期健康体检。此患者是适龄婚育男性，其生育后代女儿100%患病，儿子则不会患病，应行遗传咨询和生育指导,建议生育时选择男孩。

法布里病长期以来一直被视为一种诊断和治疗手段有限的罕见疾病[10]。法布里病肾脏受累的表现多样，早期可出现蛋白尿、夜尿、多尿、肾功能衰竭等，和慢性肾小球肾炎相比无明显特异性[11]，常被误诊为慢性肾炎。因此对于不明原因的肾炎、肾功能不全患者要进一步做肾活检，便于早发现。肾穿刺活检和酶活性测定对此病的诊断也起到重要作用，尽管基因检测是Fabry病确诊的金标准 [12] 。由于其非特异性和复杂多样性，且发病率低，易误诊，因此法布里患者常常存在诊断延迟。2019年中国法布里病患者综合社会调查研究显示患者平均延迟确诊时间为12～15年。伴有肾脏受损的法布里病患者多在30岁左右进入终末期肾病，行血液透析或肾移植治疗效果均有限，常死于终末期肾病或严重的心脑血管并发症。

  临床上理想的治疗方案是特异性和非特异性治疗相结合,且需肾脏内科、心血管内科，眼科等多学科医师全面、准确评估患者的病情后，再制定合适的治疗方案，并持续临床监测以及时调整治疗。非特异性治疗主要是对症治疗,对病情有所缓解。针对蛋白尿的治疗，应用ACEI/ARB可减少尿蛋白 [ 13] 。考虑患者出现蛋白尿并结合其高血压、心室肥厚，因此应用沙库巴曲缬沙坦口服以降压并保护心肾，同时口服辅酶Q10片以改善心功能，但患者目前无明显胸闷、气短等表现需定期复查心脏，并嘱其低盐优质蛋白饮食避免使用肾毒性药物。针对于法布里相关性眼病，积极治疗原发病，眼科随诊观察。特异性治疗为酶替代治疗（ERT），即补充缺乏的 α-GLA,可减少患者细胞内Gb3的沉积 。ERT适用于所有男性FD患者和症状显著的女性患者，可显著减少心脏、肾脏及脑血管事件的发生 [ 14] ，早期应用治疗效果更佳，包括α-半乳糖苷酶和β-半乳糖苷酶两种制剂，使用方案分别为0 .2mg/kg静脉输注 (输注时长至少40min)和1 mg/kg静脉输注(输入速度0.25 mg/min)，均为每两周1次[15]。其他治疗方法：分子伴侣法又称酶增强治疗已在国外部分国家使用，暂时未在我国上市[8]。患者法布里病已确诊，有肾功能进展、心律失常、视力减退等风险，全面评估此患者后，我科采用前一种方案，给予患者阿加糖酶α注射用浓溶液14mg+100ml 生理盐水缓慢静脉滴注，防止患者对阿加糖酶α发生输液不良反应，因此嘱其口服吲哚美辛肠溶片2片并予以盐酸异丙嗪注射液25mg肌肉注射，半小时后再输注阿加糖酶α，静脉点滴时要求使用带有整体过滤器的静脉输液器，严格控制滴注速度，患者顺利完成首次酶替代治疗，瞩其两周后再次来院注射阿加糖酶。采用阿加糖酶治疗方案半年后，需评估ERT治疗效果。法布里病临床结局评估主要是针对各个器官系统，其中优先选择心脏和肾脏，Lyso-GL3水平并不能作为主要和次要临床结局评估。2020年8月，经国家药品监督管理局批准，阿加糖酶α注射用浓溶液用于确诊为法布里病患者的长期ERT，可减少GL-3在组织器官中贮积，可延缓肾功能与心功能下降，显著改善神经性疼痛，并提高生存率。启动ERT的年龄越轻，患者的长期心肾获益越大，整体预后也会出现明显改善。但是年治疗费用高达百万，患者难以承受，部分患者未能治疗。2022年1月起，治疗法布里病的特效药物阿加糖酶α注射用浓溶液纳入新版罕见病医保目录，让很多患者能够在较低支付水平下，及早接受酶替代治疗，改善患者的生活质量和增加预期寿命。临床上对于存在蛋白尿的患者应详细询问其家族史，尤其对蛋白尿伴有手掌和足底烧灼感或神经痛、少汗或无汗、血管角质瘤等多系统受累的高危人群更应警惕[16]，必要时行肾活检及干血纸片法,可早期筛查法布里病，及早启动治疗并减轻长期疾病负担。

法布里病是x染色体连锁遗传性疾病，因此确诊法布里病的先证者需进行详细的家系筛查,育龄期患者应积极开展行相应的遗传咨询，为我国的优生优育做出贡献。

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