浅谈兽药原料药生产企业GMP实施与认证

浅谈兽药原料药生产企业GMP实施与认证

张璐,管金富,邹学锋

（宁夏泰益欣生物科技有限公司，宁夏 银川 750205）

摘要：新版《兽药GMP验收评定标准》已于2020年6月1日正式实施。随后，农业农村部发布了第293号公告，要求所有兽药生产企业均应在2022年6月22日前达到新版兽药GMP要求。未达到新版兽药GMP要求的兽药生产企业（生产车间），其兽药生产许可证和兽药GMP 证书有效期最长不超过2022年5月31日。自2020年6月1日起，新建兽药生产企业以及兽药生产生产企业改扩建或迁址重建车间，均应符合新版兽药GMP 要求。

兽药原料药生产企业实施GMP,并通过国内外GMP认证，不仅是行业行政管理部门的硬性要求，更是企业产品管理和销售的敲门砖。不仅提高完善企业质量管理体系,提高产品质量，增强市场竞争力。

兽药原料药生产企业的GMP认证工作是一项严谨、复杂的整体考察企业质量管理体系的过程，涉及厂房设施设计、规划、机构、人员、设备、培训、管理、文件、验证等诸多方面，精细入微，管理需面面俱到，技术含量高，具有研究价值。

关键词：兽药；原料药；生产企业；GMP；实施

新版兽药GMP的发布实施，对行业影响很大，明显提高了对生产企业的要求，主要体现在以下两个方面：

1 提高了对企业的要求。新版兽药GMP参照药品GMP修订，对厂房设计、生产设施设备、净化系统、环境要求、人员素质等的要求明显提高。生产企业除了要对硬件设施进行升级改造，还要对人员的培训和高端人才的引进加大力度。

2 提高了对企业内部管理的要求。新版兽药GMP不仅对各项具体要求进行细化，还更加具体的对人员资质、产品质量控制、生产管理等方面做出了的严格规定。要求企业内部加强人员的培训和管理力度，严控生产管理，提高员工的综合素质。

兽药原料药生产企业依法实施《兽药生产质量管理规范》(简称兽药GMP)，不仅是企业自身职责所在，也是相应并遵守国家法律法规政策，促使兽药生产企业建立与国际标准接轨的质量管理体系，保证上市的兽药质量均符合标准要求，是我国兽药发展的技术保障，也是企业走向国际市场的最基本因素。

因此，兽药GMP是兽药生产管理和质量控制的基本要求，目的就是最大限度地降低兽药生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，以确保能够持续稳定地生产出符合注册质量要求的兽药。加强兽药生产质量管理是兽药质量管理的最终目的，依据《兽药管理条例》，制定了兽药生产质量管理规范（兽药 GMP）。作为兽药生产企业，应依据企业内部情况，建立质量管理体系，并保证能够有效实施和不断完善。组织、建立和有效地实施质量管理体系，虽然需要企业投入大量的时间、人力、物力和财力，从企业长远利益考虑是值得的。

1 兽药原料药生产企业如何实施2020年新版GMP

GMP实施六要素为人、机、料、法、环、测。兽药原料药生产企业实施GMP同样如此，大概总结如下：首先建立合适的生产厂房、设施，建立并组织有专业素养的管理人员和生产人员，从有合格资质的供应商购买符合GMP标准要求的物料，再经过验证注册的生产工艺进行生产，严格控制生产过程的工艺及中间体质量，通过法定或验证的检验方法进行检测，获得准确的检测结果。建立完善的售后服务，做好召回和不良反应的管理，最终使顾客满意。作为兽药原料药生产企业，按照此标准实施是完全适用的。

下面具体介绍这六个要素：

1.1要素一：人

建立一个合理并高效的组织机构是我们开展GMP工作的前提。人是兽药质量广大因素中最重要也是最关键的的因素之一，要严格管理，必须赋予每个人应有的权限和职责，形成组织机构，并严格执行。

GMP规范实施的核心组织和保障机构是质量管理部门。质量保证工作的有效运作，使产品质量得到保证。质量部门负责参与所有与质量有关的一切活动。

兽药GMP对人员的要求：

1 要求生产兽药的企业负责人负责提供并合理计划、组织和协调必要的资源，保证质量管理部门能够独立履行职责。

2 资质：要求生产管理负责人和质量管理负责至少是药学、兽医学、生物学、化学等相关专业本科学历（中级专业技术职称），并具有从事兽药（药品）生产或质量管理的实践经验，其中至少有一年的兽药（药品）生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。质量控制实验室的检验人员至少应当具有药学、兽医学、生物学、化学等相关专业大专学历或从事检验工作3年以上的中专、高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且考核通过。

3 培训要求：要求所有与兽药生产、质量相关的人员都应当经过培训后上岗，并定期评估培训实际效果。

众所周知，产品质量不是检验出来的，而是设计和生产出来的。具有高素质的有GMP意识的管理和生产操作人员是实施药品GMP的关键。

全面质量管理理念时“全员参与”“全过程参与”和“全面参与”，这在新修订兽药GMP也有体现。生产企业一般都设有QA（质量保证）部门，由QA进行产品质量监督。质量监督是对整个产品从购买到销售的全过程的监督，负责整个产品生命周期中的质量保证工作，包括：变更处理、偏差处理、投诉处理、不合格品处理、退货处理、召回处理、产品放行处理、CAPA管理、内审、质量回顾、文件管理等等工作，均需基于质量风险管理的方法，以降低产品被污染、混淆的风险，从而不断提高产品质量。

企业对QA人员的要求很高，不仅要懂生产工艺还要懂过程分析，技能过硬，要求还要有较强的原则性和极高的质量意识，熟知GMP及各种行业法规，和企业的管理制度，使得企业的质量管理与国内外GMP管理接轨。

精通药品GMP的人员是企业的每一次GMP认证或复审的关键，均起着指导性的作用。只有不断提升管理人员和操作人员的素质和GMP意识，经过一次次真实的培训，不断提升员工专业素养及技术能力，认证贯彻实施企业制度及标准操作规程，才能生产出质量优质的产品，才能使生产企业GMP质量管理水平不断提高。

1.2要素二：机--厂房设施及设备

兽药生产中的基础硬件就是厂房设施及设备，硬件设施包括生产、仓储、检验等的建筑物和公用工程系统，公用系统包括：空调系统、制水系统、空气系统、蒸汽系统等。硬件设施的的选址、设计、安装、运行使用和维护保养等均会对兽药生产及产品质量有一定的影响。若厂房设施设计合理、布局统筹精细、安装及运行质量良好、生产后维护保养到位，将大大降低厂房设施及设备对产品质量影响的风险，也对员工工作环境及人身健康安全提供了保障。

兽药GMP对厂房、设施、设备的要求：

1 厂房设施的选址、设计及布局、维护保养、清洁消毒均应符合兽药GMP要求，应有详细的标准操作规程。

2 厂房设施的照明、通风、温度和湿度等条件应符合要求，不会对兽药生产、储存、检测及产品质量产生直接或间接的影响。

3 厂房设施的设计、安装应进行虫害控制，防止昆虫或其他动物进入而污染产品。

4 生产、检验和公用系统等设备应处于稳定受控状态，便于清洁、消毒、维护保养、控制和管理。

总结归纳后，在兽药生产过程中兽药GMP对厂房、设施、设备的要求如下：

一平：厂房设施四周平整，符合生产设计、安装要求。

二净：门窗、玻璃净，墙面、地面、通道净

三见：轴见光、沟见底、设备见本色。

四无：无污迹、无积水、无异物、无可见垃圾。

1.3要素三：料

物料，对于生产企业指原料、中间产品和成品，其质量管理的目标是防止物料被污染、混淆和差错；确保物料符合储存条件，保证产品质量。防止不合格物料被投入使用或成品被放行出厂；控制物料和成品，使其能够被追溯。

兽药GMP对物料和产品的要求：

1 注重物料的管理，如物料供应商管理、接收过程及标准控制、取样流程、检测流程、状态标识、发放流程管理及贮存管理，均应严格按照兽药GMP执行，有相应的管理文件和追溯记录。

2 注重中间产品和成品的管理，如产品的生产过程控制、工艺流程、状态标识、取样流程、检测流程、入库放行流程管理、贮存及发运管理，均应严格按照兽药GMP执行，有相应的标准操作规程、验证等管理文件和追溯记录。

3 明确对不合格物料、中间体和产品的管理要求，以及退货或召回产品的管理，从不合格品接收到不合格品处理过程、投诉退货处理，再到成品管理，均做了明确规定，应隔离存放，以避免和正常物料混淆，发生交叉污染。

1.4要素四：法

法就是国家的政策法规，对于企业，内部制定的规章制度、程序文件也是企业内部的法。企业不仅要遵循国家法律法规、条例、通知、办法及规定，如《药品管理法》、《兽药生产质量管理规范》（兽药GMP）、《兽药管理条例》，如需出口国外，还需遵循符合国外ICH指南、cGMP、EUGMP等等，均是兽药制药行业共同遵循的准则。

要保证产品的质量，必须要通过遵循标准操作规程，并严格执行管理。标准操作规程应具有可操作性和指导性，应经过验证。软件管理即文件记录的管理，需经过不断的修订进行完善和发展。生产企业每经历一次GMP认证、复审或客户审计，检查员都会查出的不同问题、缺陷或建议，因为每个人对GMP的理解有所不同，也或是查漏补缺的过程，企业均应该进行认真整改，制定有效、合理符合企业自身情况纠正预防措施(CAPA)，以避免类似问题再次发生。这避免不了企业需要修订和完善标准操作规程和管理制度，文件和记录就是通过一次次的修订完善，细化并优化操作内容，才能更好的精确指导生产操作，才能降低生产过程中的操作误差，降低偏差的发生，从而稳定生产，提高产品质量。

1.5要素五：环

兽药GMP要求生产企业必须控制兽药生产环境，以避免环境对兽药的污染。生产环境需控制以下几个方面：

1 厂房设施及设备：从厂房设施和设备的设计、安装、运行、使用操作及清洗、维护保养等方法均明确规定，具体详见《兽药生产质量管理规范》“第四章 厂房与设施”内容、“第五章 设备”内容。

2 空气：规定洁净区设计要求，洁净室（区）级别，洁净区内温湿度、静压差、通风设施等要求，具体详见《兽药生产质量管理规范》“第四章 厂房与设施” “第二节 生产区”。

3 物料：规定仓储区的设计及建造，物料的使用、储存要求、清洁消毒方法等等防止发生污染和交叉污染的要求，具体详见《兽药生产质量管理规范》“第三章 机构与人员”“第三节 仓储区”内容。

4 质量控制及辅助区：规定实验室和辅助区的设计、使用等具体要求，具体详见《兽药生产质量管理规范》“第四章 厂房与设施” “第四节 质量控制区”“第五节 辅助区”内容。

5 人员：规定人员的卫生、健康体检、进入厂区的行为、衣着等具体要求，具体详见《兽药生产质量管理规范》“第三章 机构与人员”“第四节 人员卫生”内容。

1.6要素六：测

测，即指测量工具、测量方法，和经过培训合格并授权的有测量资质的人。测量工具必须经过定期校验合格，测量方法需统一标准，以保证测量结果准确，将测量误差最小化。不管是生产过程还是检测过程中，需要测量的数据必须进行记录，以保持数据完整性。

兽药GMP规定：

1 人员测量资质要求，无论是生产过程中用到的仪器、仪表、衡器、量具，还是检测过程中用到的玻璃量器，又或是检测物料、中间体、产品的质量控制人员，等均需经培训合格，发有合格上岗证，方可进行相关操作。

2、测量设备、仪器要求，用于测量和检测的仪器和设备均需进行校验合格，并定期校验，必要时需进行仪器、设备确认（即设计确认、安装确认、运行确认和性能确认）合格后方可使用。

3、测量标准及方法要求，检测用到的检测方法需进行验证和确认，产品质量标准需符合注册标准要求。

兽药生产企业在实施GMP过程中，需严格遵循GMP法规，养成良好的GMP意识，将GMP法规普及每位员工熟知，形成良好的质量意识，规范操作、保证产品质量，并不断改进，形成良性循环，才能持续稳定的生产出合格且质量均一的产品。

2 兽药原料药生产企业如何准备并通过GMP认证

兽药原料药生产企业的GMP认证工作是一项严谨、复杂的整体考察企业质量管理体系的过程，涉及厂房设施设计、规划、机构、人员、设备、培训、管理、文件、验证等诸多方面，精细入微，管理需面面俱到，技术含量高，具有研究价值。

目前，兽药原料药生产企业除需通过国内GMP认证，为扩大销量，抢占市场，会进行FDA认证、欧盟GMP等。FDA认证注册后，官方会进行现场检查验收，依据ICHQ7及cGMP，不仅检查硬件，还有软件，一般涵盖六大系统的检查，包括：质量保证系统、厂房设施设备系统、、物料管理系统、生产管理系统、实验室控制系统包装与标签管理系统方面内容的检查，具体检查内容整理后如下：

2.1质量保证系统

2.1.1 人员职责SOP(含资质要求、培训需求)

2.1.2 人员培训档案：

2.1.2.1 培训SOP

2.1.2.2 年度计划及其更新，培训进度表

2.1.2.3 培训的原始记录（签到表、培训资料、评估表、试卷等）

2.1.2.4 变更和偏差的培训资料

2.1.2.5 个人培训档案：简历或履历表、证书（特别是QC和其他特种行业上岗证）、体检表、历年培训清单、各次培训签到表和资料复印件、个人培训评估表（年度、新人、转岗）。

2.1.3 周期性的质量回顾报告和SOP（应确认是否进行了趋势总结并对分析趋势原因，并制定合理有效的纠正预防措施）。

2.1.4 投诉清单和报告、SOP：记录、调查评估报告、采取的纠正预防措施。

2.1.5 返工/重新加工SOP和清单。

2.1.6 变更控制（包括工艺改进；起始物料供应商变更做三批工艺验证和稳定性试验）清单和报告、SOP、变更行动项和完成清单，以及质量对比表（原料、中间体和成品）。

2.1.7 退货清单和报告、SOP。

2.1.8 拒绝/放行清单和SOP；不合格品的调查和CAPA。

2.1.9 放行原料的SOP(电子数据审核和数据完整性管理，含IT\QC\QA审核)

2.1.10 生产、检测、设备、仓储偏差清单和报告、SOP。

2.1.11 召回SOP\清单、报告（模拟召回报告）。

2.1.12 稳定性试验数据和趋势分析。

2.1.13 相关验证文件。

2.1.14 外包商（包括生产、实验室、灭虫鼠等）管理SOP和相关合同。

2.1.15  CAPA管理规程。

2.1.16 自检SOP和自检计划。

2.1.17 文件分发、退回、修订记录。

2.1.18 记录的发放（主要是批记录）。

2.1.19 文件审核及定期复核记录。

2.1.20 质量风险管理SOP、风险评估的运用及报告。

2.2厂房设施、设备系统

2.2.1 清洁与保养SOP、记录和台帐。

2.2.2 设施部件、防止交叉污染的物流和人流图纸。

2.2.3 对高致敏材料（青霉素、细胞毒素等）设定专区控制的管理规程。

2.2.4 蒸汽、气体、压缩空气、加热设施、通风和空调设施的运行监控；清洁和维护记录和台帐。

2.2.5 建筑卫生记录（包括使用杀鼠剂、杀虫剂、杀菌剂、清洁剂和消毒剂；地漏管理）。

2.2.6 设备材质证明。

2.2.7 设备（反应釜、储罐）与管线的标识。

2.2.8 设备运行相关物质（润滑剂、加热、冷却流体等）的记录。

2.2.9 设备清洁SOP和记录。

2.2.10 仪表检验SOP、计划、记录和证书、管理台帐、报废记录必要时调查记录。

2.2.11 设备保养SOP计划、记录。

2.2.12 厂房设施及设备的确认、验证文件。

2.3物料管理系统

2.3.1 标识起始物料、包装材料。

2.3.2 仓库清洗记录和虫鼠防治记录。

2.3.3 仓库温湿度分布验证、记录。

2.3.4 取样记录和取样间相关记录（取样工具清洗、取样间清洁、天平校验）。

2.3.5 原辅料供应商评估SOP、合格供应商清单、供应商档案及质量审计（包括外包商）。

2.3.6 原料、中间体、包装材料的检验记录。

2.3.7 不合格品台帐。

2.3.8 纯化水的维护、运行记录。

2.3.9 原辅料生产工艺用气体（压缩空气、喷雾干燥气体、离心机氮气等）运行和检验记录。

2.3.10 成品原料药销售记录。

2.3.11 台称日常校准、使用记录.

2.3.12 槽车、中转桶、中转袋清洁记录。

2.3.13 仓库分配规则或分配表（物料&仓库）

2.4 生产管理系统

2.4.1 产品生产工艺规程、生产操作SOP、批准的空白批记录。

2.4.2 全部填写的批记录。

2.4.3 中控检验记录，包括IPC的测试和检查记录（如pH\温度、纯度、收率、澄清度）

2.4.4 IPC取样记录。

2.4.5 回收溶剂、母液、母料等回收物料台帐。

2.4.6 回收溶剂、母液、母料等回收物料质量标准、检验规程、检验记录。

2.4.7 多用途设备避免交叉污染的措施SOP。

2.4.8 零头使用SOP。

2.4.9 混粉产品有效期规定SOP。

2.4.10 批号制定SOP。

2.4.11 批号的授予SOP和台帐。

2.4.12 批生产记录的领用记录。

2.4.13 台称日常校准、使用记录。

2.4.14 返工管理SOP\返工产品台帐。

2.4.15 关键工艺参数的风险评估报告。

2.4.16 设备使用维护清洁记录和台帐。

2.4.17 停电管理规程和记录台帐、相关偏差。

2.4.18 中间体稳定性验证。

2.4.19 传递窗使用记录。

2.4.20 车间物料中转台帐。

2.4.21 零头物料退库记录

2.5实验室控制系统

2.5.1 分析仪器和设备的校验记录。

2.5.2 分析仪器和设备的使用和保养方案和记录。

2.5.3 （标准品）对照品记录：来源，纯度、含量的检测、标定记录及使用台帐；查新等。

2.5.4 色谱系统适用性检查记录。

2.5.5 色谱柱使用记录。

2.5.6 质量标准、标准物质和代表性取样计划和取样记录。

2.5.7 批检验记录。

2.5.8 样品接收和流转记录。

2.5.9 仪器日常校准记录：如天平、 pH计、 IR、 UV、 KF等。

2.5.10 所有检测的全面分析记录和结果总结。

2.5.11 原始数据的质量和保留和备份（色谱和光谱）。

2.5.12 不合格情况（OOS）处理规程和OOS调查记录。

2.5.13 每个原料药的杂质概况。

2.5.14 留样检查记录。

2.5.15 稳定性检测计划和数据。

2.5.16 强制降解实验报告。

2.5.17 微生物和内毒素检测记录。

2.5.18 物料取样量表。

2.5.19 产品留样量、留样时间规定（计划）表。

2.5.20 试剂有效期表。

2.5.21 检验仪器、分析方法的验证和确认。

2.6 包装与标签管理系统

2.6.1 批包装记录的领用记录。

2.6.2 包装材料和标签接收记录和平衡台帐。

2.6.3 批生产记录：批包装记录和唛头粘贴记录，留一张有批号的标签存于批记录。

2.6.4 批号的授予台帐。

2.6.5 剩余的印有批号/控制号的标识的销毁记录。

2.6.6 台称日常校准、使用记录。

2.6.7 产品发运记录。

2.6.8 产品有效期（复验期）表。

2.6.9 标签的核对及发放控制。

2.6.10 包装操作和标签操作的验证，包括计算机化过程的验证。

3 结论

兽药生产企业在GMP实施过程中，需严格遵循GMP法规，原料药生产企业亦如此，培养员工养成良好的GMP意识，将GMP法规普及每位员工熟知，形成良好的质量意识，规范操作、严格按照GMP执行，一切操作都有SOP、有记录、并有人复核，保证产品质量，在实施GMP 过程中虚心学习、循序渐进，不断完善质量管理体系，才能持续稳定的生产出质量合格且均一的产品，那么，不管是国内GMP认证、国内外客户审计还是国际FDA认证、欧盟GMP等，都可随时接待检查，并能顺利通过。

参考文献

[1]农业农村部办公厅.农业农村部办公厅关于印发《兽药生产质量管理规范检查验收评定标准(2020年修订)》的通知[L].2020-07-13:,2020.

[2]兽药生产质量管理规范(2020年修订)[J].中华人民共和国国务院公报,2020,18:9-35.

[3]兽药生产质量管理规范检查验收办法[J].动物保健,2005,06:11-12+39.

[4]兽药管理条例[J].饲料与畜牧,2019,01:18-25.

[5]药品GMP指南（M）.国家食品药品监督管理局药品认证管理中心编写 北京：中国医药科技出版社，2011.8

[6] ICH, Guidance for Industry Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, 2000

[7] European Commission GMP, EudraLex Volume 4，EU guidelines to Good Manufacturing Practice-Medicinal products for human and veterinary use

[8] FDA 21 CFR 211 CGMP For Finished Pharmaceutical

[9] FDA 21 CFR 210 CGMP in Manufacturing, Processing, Packing, or Holding of Drugs；General

[10] FDA 21 CFR 820 Quality system regulation

[11] FDA, Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century Initiative, August 2002.

[12] FDA, Guidance for Industry：Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, Sept. 2004.

[13]原料药通过美国FDA/欧盟COS认证[J].中国医药工业杂志,2019,50(12):1553.

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