表观遗传学药物治疗老年急性髓系白血病的研究进展

表观遗传学药物治疗老年急性髓系白血病的研究进展

梁文捷

广西医科大学第八附属医院/贵港市人民医院血液内科，广西 贵港 537100

摘要：急性髓系白血病是由于人体的原始细胞在骨髓、外周血和其他组织的恶性克隆性增殖而产生的一种疾病。这种疾病在成人的身上发生率极高，尤其是老年人。急性髓系白血病的传统治疗手段为以化疗为主的治疗，但由于老年患者多合并有基础疾病，且不良预后因素多，化疗耐受性差、耐药率高，完全缓解率及长期生存时间均不乐观。目前治疗老年急性髓系白血病主要采用诱导化疗，但是临床上反馈的疗效并不是特别理想。而随着近些年来医疗水平的提升，研究人员也在积极开发新的治疗药物，本文主要就表观遗传学药物治疗老年急性髓系白血病的研究进展进行进一步的论述。

关键词：表观遗传学；药物治疗；老年急性髓系白血病

随着医学的发展，人们对疾病的认识水平不断的提高进一步了解，人们开始重视药物的开发和研究，进而更好的治疗一些临床上较为棘手的疾病，如老年急性髓系白血病。而利用表观遗传学的出现对医生治疗老年急性髓系白血病提供新的思路。表观遗传学修饰可以在不改变患者DNA序列的基础上使得患者的遗传调控达到稳定状态，修饰方式包括DNA甲基化、组蛋白修饰(乙酰化和甲基化)等。抑癌基因启动子的高度甲基化是导致患者患上急性髓系白血病的常见原因，而患者出现异常的DNA甲基化就说明急性髓系白血病患者的预后效果较差。下面主要介绍一下表观遗传学概述以及表观遗传学药物治疗老年急性髓系白血病的方法。

1.表观遗传学概述

如果人的基因和表观遗传发生改变，就会对人类疾病有一定的影响[1]。表观遗传学主要是指患者在基因表达和染色质结构因为化学修饰而产生的所有可遗传的变化，且不改变患者的基因核苷酸序列。而这些改变的正确调节可以保证人体的细胞适当生长，而相反，不当的调节就会导致疾病的产生和传播[2]。表观遗传继承可以保证基因活性从一代细胞传递到下一代细胞，其包括三种类型: DNA 甲基化、组蛋白修复、非编码RNA调控。三种类型的表观遗传继承的影响作用不同，但如果其相互影响的表观遗传学机制紊乱，就会导致人体出现不适当的基因表达，进而导致患上癌症和其他表观遗传性疾病[3]。表观遗传学调节失活是人类疾病产生的重要原因，尤其是癌症与心血管疾病。和基因突变比较，改变表观遗传学具有潜在的可恢复性，失活的基因可以得到重新表达，进而抑制疾病状态或者对某些治疗敏感化[4]。而那些能够逆转表观基因失活的小分子就可以被用于制成表观遗传学药物。

2.表观遗传学药物治疗老年急性髓系白血病的方法

急性髓系白血病( Acute myeloid leukemia,AML)主要是以外周血、骨髓或其他组织中的髓系原始细胞出现克隆性扩增而产生的一种异质性血液恶性肿瘤，和遗传突变及异常表观遗传修饰有很大的联系[5]。急性髓系白血病可以发生在任何年龄段，但是老年人群的发病率非常高[6]。而随着患者的年龄增长，患者骨髓增生异常的情况会越来越严重，而临床上发现表观遗传学药物治疗可以很好的改善这种情况，下面主要介绍一下表观遗传学药物治疗老年急性髓系白血病的方法：采用DNMT抑制剂、联合应用DNMTi和HDACi、联合应用PD-1 / PD-L1、采用IDH抑制剂、采用BCL-2抑制剂以及采用DHODH抑制剂。

2.1 采用DNMT抑制剂

DNMT可以使患者CpG二核苷酸中的向胞嘧啶5-碳位置添加甲基，进而产生5-甲基胞嘧啶的酶[7]。而此过程和抑癌基因的沉默有一定的联系，所以临床上可以把DNMT作为血液肿瘤治疗的靶点。地西他滨和阿扎胞苷是最为常见的第一代去甲基化药物，已经被用作急性髓系白血病诱导血液学反应患者的一线治疗，还可以用作造血干细胞移植[8]。但是一代药物不能治愈疾病，治疗的预后较差。而第二代去甲基化药物SGI-110相比于一代去甲基化药物地西他滨和阿扎胞苷，其药效学临床疗效和安全性更高。SGI-110作为新型的地西他滨类似物，可以采用皮下注射的方式给药[9]。较低剂量时，其DNA去甲基化作用较强及骨髓抑制程度较轻等潜在优势。

2.2联合应用DNMTi和HDACi

选择不同药物可以影响联合用药的疗效。联合应用DNMTi和HDACi可以利用其协同作用来治疗老年急性髓系白血病[10]。联合应用DNMTi和HDACi可以诱导老年急性髓系白血病患者的肿瘤细胞沉默的基因再次表达。此外，DNMTi和HDACi的协同作用可以降低细胞增殖以及诱导细胞凋亡。此外，给老年急性髓系白血病患者联合应用DNMTi和HDACi可以有效提高治疗反应率和生存率，并且降低去甲基化效应[11]。

2.3联合应用PD-1 / PD-L1

肿瘤细胞表面表达的程序性死亡受体配体1( PD-L1 )和患者的T细胞、NK细胞表面表达的PD-1结合会对老年急性髓系白血病患者的T细胞活化产生抑制作用，同时细胞毒性T细胞的功能也会受到障阻碍，进而导致肿瘤细胞发生免疫逃逸

[12]。而老年急性髓系白血病患者可以通过PD-1/PD-L1通路来激活被抑制的免疫细胞，进而用于肿瘤的治疗。

2.4采用IDH抑制剂

IDH主要参与细胞的有氧代谢三羧酸循环过程，而IDH蛋白主要是依靠辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+ )来催化异柠檬酸产生x-酮戊二酸(x-KG)。IDH包括IDH1和IDH2 两种亚型，IDH1或IDH2其中任意一种亚型发生突变都会导致急性髓系白血病患者产生肿瘤代谢产物2-羟基戊二酸(2-HG)，从而导致急性髓系白血病患者出现一系列的下游效应，最终导致肿瘤的产生和发展[13]。

2.5采用BCL-2抑制剂

    Bcl-2属于依赖线粒体凋亡途径，进而抑制蛋白凋亡的一种遗传物质，它可以通过阻断凋亡蛋白的表达使急性髓系白血病患者的细胞逃逸进而凋亡。所以临床上可以应用Bcl-2抑制剂来抑制急性髓系白血病细胞的增殖[14]。目前来说，已经研发出多种靶向Bcl-2抑制剂，常见的BCL-2抑制剂有oblimersen、AT101、obatoclax、navitoclax以及venetoclax等。治疗老年急性髓系白血病患者最具有代表性的Bcl-2抑制剂是venetoclax，它属于一种BH3类似物，可以竞争性地与Bcl-2蛋白结合，进而让BH3、Bax/Bak游离，与此同时启动凋亡程序来实现抗急性髓系白血病的作用[15]。

2.6采用DHODH抑制剂

     DHODH作为一种含铁的黄素依赖性酶，它存在于人体的线粒体内膜上。DHODH抑制剂可以催化二氢乳清酸，使其发生脱氢作用，进而将其转化为乳清酸。DHODH抑制剂是一种高效的DHODH抑制剂，可以使诱导急性髓系白血病细胞(包括耐药细胞)分化，并且有效降低急性髓系白血病患者细胞增殖的情况。

3.结语

急性髓系白血病患者的共同临床表征是表观遗传学异常。表观遗传学可以调控患者的免疫细胞亚群的分化、成熟及免疫功能活化，而患者出现表观遗传学异常就会大大增加固有免疫细胞表面免疫检查点蛋白的表达。除此之外，患者出现表观遗传学异常与患者的急性髓系白血病细胞代谢及免疫逃逸有一定的联系。表观遗传学还会对骨髓免疫微环境以及细胞的免疫监视、免疫清除有一定的影响。如果老年急性髓系白血病患者的表观遗传学异常，就很容易影响患者肿瘤细胞的代谢，细胞所处的微环境也会发生变化，这样就会使得细胞的增殖、分化受到的一定的影响，进而导致患者患上急性髓系白血病。所以改善患者表观遗传学的代谢会对急性髓系白血病治疗有积极的影响，而研究人员应该利用这一特征研发更多新型药物来治疗老年急性髓系白血病患者，从而提高患者的生命质量。

参考文献

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