抑制PI3k/Akt通路对卵巢癌顺铂耐药影响的研究进展

抑制PI3k/Akt通路对卵巢癌顺铂耐药影响的研究进展

殷婷

黑龙江中医药大学        黑龙江  哈尔滨   150040

摘要：顺铂作为卵巢癌临床治疗上广泛应用的化疗药物，但随着治疗的进展铂类耐药的产生已越来越普遍，严重制约其临床效果。随着对其的分子机制的研究增多且深入化，持续激活是PI3k/Akt通路及其组分与卵巢癌的发生与发展高度相关。现对PI3/Akt通路与卵巢癌顺铂耐药关系研究领域的进展作一综述。

关键词：顺铂；卵巢癌；耐药

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，据2015年国家癌症中心统计数据显示，病死率几近一半。卵巢癌病死率位居妇科癌症首位[1][2]，严重威胁着妇女的生命健康。当前治疗卵巢癌主要采取的方式为外科手术、化学治疗、放射治疗等。然而有资料[3]显示，在化学治疗的有效患者中，60%～80%的患者会在18个月内复发并表现出铂类耐药。故耐药作为卵巢癌化学治疗过程中的巨大障碍，必需引起临床医生及研究者的高度重视。

1.  卵巢癌的铂治疗

目前治疗卵巢癌的最常用方案是手术和术后化疗联合的方案[6]。其中化疗药物以帕类药为主。治疗后期出现的严重毒副作用为顺铂的临床应用带来困扰，特别是顺铂耐药的产生。

2.  PI3k/Akt信号通路与顺铂耐药

70%左右的卵巢癌伴有PI3k/Akt的激活[10]，在促进增殖和侵袭、抑制凋亡、促进血管生成、抵抗放化疗等方面起着重要作用[11]。说明了PI3k/Akt与卵巢癌的发生有关，严重可以影响卵巢癌患者的生存能力。研究[12][13]发现PI3k/Akt对人上皮性卵巢癌顺铂耐药有显著影响，并能显著增加肿瘤细胞对顺铂的敏感性。增加卵巢子宫内膜样腺癌细胞凋亡，改善肿瘤控制情况。

3.  PI3k/Akt抑制剂的种类

目前PI3k/Akt信号通路抑制剂主要包括PI3k抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂和双重抑制剂四类。

3.1.PI3k抑制剂

PI3k抑制剂主要包括泛PI3k抑制剂和PI3k亚型特异性抑制剂，因为泛PI3k抑制剂具有良好的抗肿瘤活性、毒性低等优点，故目前临床实验中主要运用泛PI3k抑制剂进行研究。PI3k亚型特异性抑制剂可通过提高安全性降低细胞毒性[14]。

3.2.Akt抑制剂

Akt抑制剂主要可分为为3类：磷脂酰肌醇类似物抑制剂和变构抑制剂。Akt抑制剂通过非Akt依赖的PI3k信号旁路代偿性激活，抑制其对Akt下游效应分子的效应。变构抑制剂能有效抑制Akt磷酸化而抑制其活性，增强卵巢癌对顺铂敏感性[15]。

3.3.mTOR抑制剂

mTOR抑制剂的抑制作用主要参与阻断mTORC1来抑制PI3k/Akt信号通路实现。目前临床上常见的卵巢癌mTOR抑制剂有替西罗莫司、依维莫司和瑞达福莫司。雷帕霉素及其类似物作为第一代mTOR抑制剂仍被临床广泛应用。

3.4.双重抑制剂

双重抑制剂结构类型主要分为以下几大类：嘧啶类、吡啶磺酰胺类、喹啉和喹唑啉类、三嗪类等。越来越多的研究表明PI3k和mTOR激酶是抗肿瘤药物的重要靶点，且研究发现mTOR的羧基末端与PI3k催化区高度同源，因此开发新型双重抑制剂已经成为的研究热点。

4.  结语

PI3/Akt信号通路在卵巢癌中的增殖、侵袭、细胞周期进程、血管形成及耐药中发挥着重要的作用，因此推测：抑制PI3k/Akt信号通路的激活可能会逆转女性恶性肿瘤的发生，因此，仍需进行大量的临床和基础实验研究，为卵巢癌及其他耐药肿瘤治疗提供更精准的治疗方案。

参考文献

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