Alagille综合征1例及诊治进展

Alagille综合征1例及诊治进展

李梦秋

金陵儿童医院，江苏 南京 211111

摘要：Alagille综合征（Alagille syndrome，ALGS）是一种主要以JAG1（Jagged canonical Notch ligand 1）基因突变或缺失引起的常染色体显性遗传病，亦可由NOTCH2突变导致。其主要临床特征为胆汁淤积、先天性心脏病、肾脏受累，以及眼球、面容和骨骼的畸形 [1] 。随着分子诊断技术的发展和进步，发现该病的发病频率可能接近1/30000，越来越多的ALGS患儿得到确诊[2]。但ALGS作为一种罕见病，在临床上诊断依然存在难度，现本文报道本院收治的1例ALGS病例供参考。

关键词：Alagille综合征；诊断；治疗进展

1 病例资料

患儿为弃婴，出生史、家族史、既往史均不详，被弃入我院时约6月龄，入院后观察患儿大便为白陶土样粪便，查体：生命体征平稳，发育稍迟缓，营养中等，前额突出，眼球凹陷，未见角膜后胚胎环，下颌尖，全身皮肤中度黄染，巩膜中度黄染，K-F环阴性，皮肤未见皮疹、出血点及瘀斑，心肺听诊未闻及异常。腹部平软，无压痛及反跳痛，未触及包块，肝脏肋下4cm，剑突下2cm，质软，脾脏肋下1cm，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢无水肿，四肢脊柱未见畸形，神经反射存在，病理反射未引出（图1）。

实验室检查显示，ALT、AST、GGT、TBil、DBil均明显升高，TORCH提示单纯疱疹I型病毒IgG阳性，巨细胞病毒-IgM阳性，血常规见轻度贫血，凝血功能、血糖、乙肝两对半均正常。肝胆B超显示肝右叶斜径64mm，肋下42mm，形态稍增大，光点均匀，血管纹理清晰。胆囊窝处隐约探及胆囊样回声，大小约11×3mm2，壁厚，内未见明显胆汁充盈。胆总管可显示部分直径1-1.5mm。肝内胆管无扩张。上中腹部MR显示：肝脏饱满，肝右叶后段见椭圆形长T2信号，大小约4.56×2.82mm2，肝内血管走行未见明显异常，肝内外胆管无明显扩张，胆囊较小。所及两侧肾脏见多发类圆形长T2信号，最大者直径约3mm。MRCP：肝内外胆管显示不清，胆囊较小。胆汁淤积相关基因高通量测序：JAG1型基因突变。

综上，患儿临床表现为皮肤黏膜黄染，肝脾肿大，实验室检查ALP高达647 U/L，GGT高达1099 U/L，存在胆汁淤积，基因检测JAG1突变，结合额头突出、眼球凹陷、下颌尖等特殊面容，符合传统诊断标准，可明确诊断为Alagille综合征。

患儿明确诊断后，给予熊去氧胆酸（60mg，2次/d），复方甘草酸苷片（12.5mg，2次/d），谷胱甘肽片（0.1g，2次/d），大便颜色转黄，皮肤及巩膜黄染程度减轻，复查肝功能，ALT、AST、GGT、TBil、DBil等数值均有下降，但未能降至正常。

后患儿在养育过程中，进一步出现发育迟缓、皮肤瘙痒，11月龄时体检发现方颅，并伴有偶发溶血性黄疸，及间断出现发热、黄疸加重等胆管炎表现，完善全谱维生素检查提示维生素D严重缺乏，维生素E、K1不足等脂溶性维生素缺乏表现，予补充维生素A、D、E、K1后得以纠正，未见佝偻病症状发生进展。余予皮肤保湿护理、口服抗感染治疗后症状好转。

2 讨论

ALGS是一种常染色体显性遗传病，传统认为，其典型的临床表现通常涉及5个系统，即肝脏、面部、眼睛、心脏、骨骼。近年来几项较大的研究显示肾脏和血管系统亦表现出显著受累，目前，ALGS的临床标准已被扩展到7个系统。但并非所有的患者都能同时表现出7个系统的受累，即使是同一家族中具有相同基因突变的患者也常表现出不同的临床表现[3]。所以ALGS的诊断需要同时考虑家族史、基因突变及相关系统病变，在临床诊治中仍存在一定的难度（表1）。

JAG1编码的JAGGED1在肾小球内皮和集合管中表达，而NOTCH2在肾小管和肾小球上皮表达，因此，ALGS患者常出现各种形式的肾脏受累，包括肾发育不全、肾囊肿、肾积水、肾盂输尿管梗阻、重复肾盂输尿管畸形和肾血管异常，以及肾小管性酸中毒、肾小球疾病和肾小管间质性肾炎等功能紊乱。JAGGED和NOTCH2基因在血管生成中至关重要，它们的任何异常都可能导致多脏器血管异常，尤以脑血管、中主动脉、肾动脉和肺动脉受累为主。其中脑血管病变包括脑动脉瘤、烟雾病和脑出血，是ALGS患者的重要死亡原因，建议所有的ALGS患者都进行脑部MR检查予以筛查。ALGS患者即使肝功能正常，也存在较高的系统性出血的风险，导致出血的因素很多，包括血管的结构异常、JAGGED突变导致的内环境紊乱、高胆固醇血症和胆汁淤积引起的凝血功能障碍。除了以上主要标准，其他的一些临床表现也与ALGS有关，如ALGS患者的平均智商低于其他胆汁淤积症患者，部分患者有严重的运动发育迟缓，需要接受特殊教育，注意缺陷多动障碍、抑郁、焦虑、饮食障碍也有较高的发病率。胆汁淤积还会造成慢性营养不良，生长发育迟缓，以及总所周知的脂溶性维生素不足，需要得到额外的营养支持和补充。

ALGS的治疗进展缓慢，目前的治疗方向仍侧重于缓解症状。包括补充营养，以高热卡、中等脂肪含量的膳食为主，注意补充钙、锌、脂溶性维生素。对于最常见的胆管缺乏导致的胆汁淤积症，多以熊去氧胆酸、苯巴比妥、利福平、消胆胺、抗组胺药等单用或联合用药进行治疗，对部分患者瘙痒有效，但不能避免进一步的胆汁分流或肝移植治疗[4]。经过研究发现，大约95%的胆汁酸是通过顶端Na+依赖性胆汁酸转运体（ASBT）也被称为回肠胆汁酸转运体（IBAT）从小肠进入肝脏的，因此，Maralixibat和Odevixibat作为IBAT抑制剂，在ALGS患者的晚期临床试验中，显著降低了瘙痒和血清胆汁酸，提高了无移植生存率。除了以上常规治疗，学者们也开始在基因领域寻找新的治疗方法，适量补充JAG1 mRNA可以克服基因变异导致的单倍体不足，但需注意，JAG1的过度表达与多种癌症有关，所以需要寻找最优剂量。重组腺病毒（rAAV）已被广泛用于肝脏疾病的治疗，如能克服JAG1和NOTCH2过大难以传递、及NOTCH的致癌性的困难，在未来也有望被应用于ALGS的治疗。此外，基因编辑和干细胞技术虽然还在探索阶段，但其可能拥有对ALGS长期有效治疗的优势，是一个新的研究方向。

参考文献：

[1]马艳立，宋元宗，Alagille综合征诊断治疗进展，中国当代儿科杂志，2014，16（11）：1188-1192.

[2]MITCHELL E,GILBERT M,LOOMES KM.Alagille syndrome[J]. Clin Liver Dis,2018,22(4):625-641.DOI:10.1016/j.cld.2018.06.001.

[3]Mohammed D. Ayoub,Binita M. Kamath.Alagille Syndrome: Diagnostic Challenges andAdvances in Management.Diagnostics 2020, 10, 907.

[4]郭丽，宋元宗，Alagille综合征患儿临床治疗管理，实用肝脏病杂志，2021,160-163。