WNT1诱导信号通路蛋白1 (WISP1)在胃癌中的研究进展*

WNT1诱导信号通路蛋白 1 (WISP1)在胃癌中的研究进展 *

刘燕琼

广西医科大学第一附属医院检验科，广西南宁 530021

摘要：WNT1诱导信号通路蛋白1 (Wnt1 inducible signaling pathway protein 1，WISP1) 是一种富含半胱氨酸的蛋白质，属于CCN 蛋白家族。越来越多的研究表明WISP1在各种人类恶性肿瘤中发挥不同的生物学功能。新的研究证据显示WISP1蛋白与胃癌细胞增殖、凋亡、侵袭和转移密切相关。在这篇综述中，我们描述了WISP1蛋白在胃癌中的生理功能以及其如何参与胃癌发生进展过程。此外，我们讨论了WISP1有望成为胃癌的诊断标志物和/或治疗新靶点。

关键字：WISP1；胃癌；诊断；治疗

*基金项目：广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题（Z20210158）。△通信作者，E-mail：lyqiong0718@163.com

Research progress of WNT1-induced signaling pathway protein 1 (WISP1) in gastric cancer^*

Yanqiong Liu

Authors’ institutional addresses:

Department of Clinical Laboratory, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning, Guangxi, China. Email: lyqiong0718@163.com

^*Funding: This study was supported by Self-financing Scientific Research Subject of Guangxi Health Department (Z20210158).

Abstract: Wnt1 inducible signaling pathway protein 1 (WISP1) is a cysteine-rich protein that belongs to the CCN protein family. More and more studies have shown that WISP1 plays different biological functions in various human malignant tumors. New research evidence shows that WISP1 protein is closely related to gastric cancer cell proliferation, apoptosis, invasion and metastasis. In this review, we describe the physiological function of WISP1 protein in gastric cancer. Moreover, we explain the role of WISP1 protein participating in the progression of gastric cancer. In addition, we discuss that WISP1 is expected to act as a diagnostic marker and/or new therapeutic target for gastric cancer.

Keywords: WISP1;Gastric cancer; Diagnosis;Treatment

1. 引言

在全球范围内，癌症发病率和死亡率正在迅速增加。根据世界卫生组织 (WHO) 的估计，胃癌仍然是世界范围内的常见癌症，估计2020 年全球胃癌新发病例1,089,103例，死亡病例768,793例，在全球癌症发病率排名第五，死亡率排名第四 [1]。中国是胃癌的高发地区。据2020年全球癌症统计，预计2020年中国胃癌新发病例478508例，死亡373789例，分别占全球胃癌新发病例和死亡病例的43.9%和48.6% [2]。胃癌患者入院时多为晚期，伴有淋巴转移或远处组织器官弥散转移，导致治疗成功率低、手术生存率低、5年病死率高。因此，寻找胃癌的早期诊断标志物、治疗新靶点、预后生物标志物对提高胃癌患者生存率至关重要。近年来，随着对胃癌分子机制的深入研究，一系列分子靶向生物标志物被发现并逐渐应用于临床治疗。Wnt1诱导信号通路蛋白1 (Wnt1 inducible signaling pathway protein 1，WISP1) 是一种富含半胱氨酸的基质细胞蛋白 [3]。WISP1 是 Wnt1 通路的靶蛋白，它可以调节涉及肿瘤发生和干细胞增殖的多个过程 [4]。2017 年Jia等人提出 WISP1 在胃癌细胞中表达上调，并通过促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭发挥致癌基因的作用 [5]。2019年Zhang等人研究表WISP1 表达明显上调与胃癌的进展、化疗效果和不良预后相关 [6]。之后不断有关于 WISP1 与胃癌关系的研究发表。本研究通过综述WISP1在胃癌中表达及其与诊断、治疗、预后的关系，以期为临床诊疗提供新思路和潜在新靶点。

2. WISP1的结构

WISP1也称为 CCN4，是一种富含半胱氨酸的蛋白质，属于 CCN 蛋白家族。 CCN 蛋白家族由六个分泌的细胞外基质相关蛋白组成，由该家族的前三个成员定义，包括富含半胱氨酸蛋白(CYsteine-Rich 61，CYR61/CCN1)、结缔组织生长因子 (Connective Tissue Growth Factor， CTGF/CCN2) 和肾母细胞瘤过度表达基因(Nephroblastoma OVer-expressed，NOV/CCN3)[3]。编码WISP1 的基因由位于染色体 8q24.1 至 8q24.3 的 5 个外显子和 4 个内含子组成。WISP1蛋白全长由367个氨基酸组成，预测分子量为40kDa，具有 38 个保守的半胱氨酸残基和四个潜在的 N 联糖基化位点 [7]。WISP1 遍布全身，包括大脑、心脏、肾脏、肺、胰腺、胎盘、上皮、卵巢、小肠和脾 [3]。

3. WISP1在胃癌中的表达和在预后中的作用

WISP1是一种基质细胞蛋白，可改变其他途径的信号传导以影响程序性细胞死亡、细胞外基质产生、细胞迁移和有丝分裂等过程 [8]。WISP1 还可以与富含亮氨酸的蛋白聚糖结合，从而影响其他细胞锚定到细胞外基质的能力 [9]。WISP1 可能在肿瘤细胞的发育和进展中发挥作用。早期研究发现WISP1在胃癌中表现出突变体（WISP1v），WISP1v被发现在胃癌中过表达，被证实是一种分泌性癌蛋白，可诱导细胞转化和快速堆积生长 [10]。值得注意的是，WISP1v转染子增强了胃癌细胞侵袭性，而野生型的WISP1并没有此潜能 [10]。

随后的研究表明WISP1表达水平在胃癌组织中上调，并通过促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭发挥致癌基因的作用[5]。WISP1诱导迁移和侵袭的途径之一主要是通过增强上皮间质转化进程 [5]。通过抑制细胞周期蛋白D1（cyclinD1）来抑制WISP1，可导致胃癌细胞中细胞增殖、迁移和侵袭的减少，表明WISP1可能是胃癌的致癌基因 [5]。新出现的证据表明，与正常组织相比，胃癌组织中WISP1 mRNA和蛋白质水平均显著上调，此外， WISP1表达与T分期和化疗结果相关，但与淋巴结转移、年龄、性别、组织学分级或组织学类型无关 [6]。具有高WISP1表达的胃癌患者显示出较差的总体生存率 [6]。多变量生存分析表明WISP1 是胃癌患者的重要预后因素。由此可见，显着上调的 WISP1 表达与胃癌的进展、化疗结果和预后相关 [6]。Zhang等人总结道：WISP1可能是胃癌治疗的潜在治疗靶点，也可能是诊断和预后的潜在生物标志物 [6]。

在2020年，Zhu等人发现WISP1 在胃癌细胞和组织中高表达；WISP1的上调与胃癌患者的不良预后有关；WISP1通过调节蛋白激酶 B/雷帕霉素 (AKT/mTOR) 信号通路的机制靶点而表达下调，在体外和体内抑制减少了集落形成和胃癌细胞增殖，导致细胞周期停滞并促进胃癌中的细胞凋亡 [11]。该研究表明WISP1可能是胃癌的治疗目标。2021年，中国学者董学易等人研究发现，WISP1基因参与单核细胞迁移、细胞外基质构造和细胞间黏附等生物过程，具有与整合素和胶原结合及细胞因子激活的分子功能 [12]。他们得出结论：胃腺癌中WISP1在基因和蛋白水平上均呈现高表达，其可能通过促进血管生成或EMT的发生而参与胃腺癌转移和（或）复发过程 [12]。

4. WISP1基因多态性与胃癌发生的关系

WISP1 基因由位于染色体 8q24.1 至 8q24.3 的 5 个外显子和 4 个内含子组成，已被证明具有高度多态性 [13]。多项临床研究表明，WISP1基因多态性与多种癌症之间存在显着关联，例如乳腺癌 [14]、肝细胞癌 [15] 和肺癌 [16]等。在我们之前的一项研究中，我们首次报道了WISP1基因多态性与胃癌之间的关系 [17]。总体而言，我们无法确定WISP1基因多态性与胃癌风险之间的显著关联，然而，亚组分析表明，WISP1 rs7843546 T等位基因可显著降低汉族人群胃癌发病风险（CT vs. CC：OR = 0.33；TT vs. CC：OR = 0.2；CT + TT vs. CC：OR = 0.32）。此外，携带rs7843546 TT 基因型患者发生 I/II 期胃癌的风险比携带CC 基因型患者低 0.34 倍；携带 rs10956697 AC 基因型的大于50岁的人群患胃癌的风险显着降低（OR = 0.58）。携带rs10956697 AC 和 AC + AA 基因型的吸烟人群患胃癌的风险降低了0.28倍和0.32倍 [17]。这些发现有必要在进一步的流行病学研究和功能分析中进行复制加以证实。

5. WISP1

在癌症诊断和治疗中的可能应用

WISP1在肿瘤组织和正常组织之间的表达差异，以及其表达水平与临床结果的相关性，使WISP1有希望成为肿瘤诊断和预后评估的新靶点。例如，有报道称WISP1可用于预测前列腺癌的不同阶段，从而作为前列腺特异性抗原的替代生物标志物 [18]。在前列腺癌的早期阶段，WISP1不仅在活检组织中检测到，还在患者的血清中检测到 [18]。未来，WISP1 可能会作为一种肿瘤标志物，通过简单的血液检测就很容易检测到。

除了其诊断潜力外，WISP1 还可用作治疗靶点。最新研究表明，WISP1通过增强DNA修复降低细胞毒性来增强奥沙利铂耐药性 [6]。也就是说可以通过敲低WISP1表达以减少DNA 修复和增强DNA损伤来增强奥沙利铂敏感性，提高化疗效果 [6]。在另一项研究中，通过靶向中和抗体WISP1对某些癌症的进展负向调节，用 WISP1 中和抗体治疗可减少肿瘤生长 [18]。还有研究通过中和抗体消耗 WISP1 会导致抗辐射食管癌细胞发生有丝分裂突变，而不会影响正常细胞 [19]。阻断WISP1与它的同质伙伴（如癌症相关整合素）的相互作用可能是抑制WISP1介导的肿瘤进展的另一种治疗策略。此外，找到下调WISP1表达的方法可能会开辟新的治疗机会。

6. 未来展望

WISP1蛋白与多种细胞进程密切相关，包括癌细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移。此外，WISP1蛋白通过调节其下游靶标在人类癌症的发展和进展中发挥重要作用，包括胃癌、乳腺癌、肝细胞癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌和黑色素瘤 [19]。WISP1蛋白可能是诊断和治疗人类胃癌的潜在靶点，建议进一步研究WISP1在胃癌发生和进展中的生物学功能和分子机制。

参考文献：

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL: Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021 May;71(3):209-249.

2. International Agency for Research on Cancer. The Global Cancer Observatory. Cancer Today. Available online: http://gco.iarc.fr/.

3. Maiese K: WISP1: Clinical insights for a proliferative and restorative member of the CCN family. Current neurovascular research 2014, 11(4):378-389.

4. Berwick DC, Harvey K: The regulation and deregulation of Wnt signaling by PARK genes in health and disease. Journal of molecular cell biology 2014, 6(1):3-12.

5. Jia S, Qu T, Feng M, Ji K, Li Z, Jiang W, Ji J: Association of Wnt1-inducible signaling pathway protein-1 with the proliferation, migration and invasion in gastric cancer cells. Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine 2017, 39(6):1010428317699755.

6. Zhang LH, Wang Y, Fan QQ, Liu YK, Li LH, Qi XW, Mao Y, Hua D: Up-regulated Wnt1-inducible signaling pathway protein 1 correlates with poor prognosis and drug resistance by reducing DNA repair in gastric cancer. World journal of gastroenterology 2019, 25(38):5814-5825.

7. Berschneider B, Königshoff M: WNT1 inducible signaling pathway protein 1 (WISP1): a novel mediator linking development and disease

. The international journal of biochemistry & cell biology 2011, 43(3):306-309.

8. Yeger H, Perbal B: The CCN family of genes: a perspective on CCN biology and therapeutic potential. Journal of cell communication and signaling 2007, 1(3-4):159-164.

9. Desnoyers L, Arnott D, Pennica D: WISP-1 binds to decorin and biglycan. The Journal of biological chemistry 2001, 276(50):47599-47607.

10. Tanaka S, Sugimachi K, Saeki H, Kinoshita J, Ohga T, Shimada M, Maehara Y, Sugimachi K: A novel variant of WISP1 lacking a Von Willebrand type C module overexpressed in scirrhous gastric carcinoma. Oncogene 2001, 20(39):5525-5532.

11. Zhu Y, Li W, Yang Y, Li Y, Zhao Y: WISP1 indicates poor prognosis and regulates cell proliferation and apoptosis in gastric cancer via targeting AKT/mTOR signaling pathway. American journal of translational research 2020, 12(11):7297-7311.

12. 董学易, 赵秀兰, 赵楠, 张丹芳, 李岩磊, 孙保存: Wnt1诱导信号通路蛋白1在胃腺癌中的表达及其意义. 天津医药 2021, 49(08):796-801+784.

13. Davies SR, Watkins G, Mansel RE, Jiang WG: Differential expression and prognostic implications of the CCN family members WISP-1, WISP-2, and WISP-3 in human breast cancer. Annals of surgical oncology 2007, 14(6):1909-1918.

14. Wang Y, Yang SH, Hsu PW, Chien SY, Wang CQ, Su CM, Dong XF, Zhao YM, Tang CH: Impact of WNT1-inducible signaling pathway protein-1 (WISP-1) genetic polymorphisms and clinical aspects of breast cancer. Medicine (Baltimore) 2019, 98(44):e17854.

15. Chen CT, Lee HL, Chiou HL, Chou CH, Wang PH, Yang SF, Chou YE: Impacts of WNT1-inducible signaling pathway protein 1 polymorphism on hepatocellular carcinoma development. PloS one 2018, 13(6):e0198967.

16. Chen J, Yin J, Li X, Wang Y, Zheng Y, Qian C, Xiao L, Zou T, Wang Z, Liu J et al: WISP1 polymorphisms contribute to platinum-based chemotherapy toxicity in lung cancer patients. International journal of molecular sciences 2014, 15(11):21011-21027.

17. Liu Y, Qin W, Zhang F, Wang J, Li X, Li S, Qin X, Lu Y: Association between WNT-1-inducible signaling pathway protein-1 (WISP1) genetic polymorphisms and the risk of gastric cancer in Guangxi Chinese

. Cancer cell international 2021, 21(1):405.

18. Ono M, Inkson CA, Sonn R, Kilts TM, de Castro LF, Maeda A, Fisher LW, Robey PG, Berendsen AD, Li L et al: WISP1/CCN4: a potential target for inhibiting prostate cancer growth and spread to bone. PloS one 2013, 8(8):e71709.

19. Gurbuz I, Chiquet-Ehrismann R: CCN4/WISP1 (WNT1 inducible signaling pathway protein 1): a focus on its role in cancer. The international journal of biochemistry & cell biology 2015, 62:142-146.

作者简介：刘燕琼（出生年月—1987年7月）、女、汉族、籍贯（广西容县）、广西医科大学第一附属医院检验科，主管技师，硕士；研究方向：分子生物学。