中药生产过程质量控制关键技术研究进展

中药生产过程质量控制关键技术研究进展

刘 青 1 葛海龙 2

1 贵阳德昌祥药业有限公司 贵州 贵阳 550201

2 贵州汉方药业有限公司 贵阳 550000

摘要:中药作为我国独特和具有原创优势的医药资源，在防病治病和健康服务中发挥着重要作用。中药质量的有效控制是其稳定发挥临床疗效的基本保障，也是中药研究、生产、监管关注的重点。但中药成分复杂，主要质量属性的测定难度较大。中药质量控制水平与公众使用更好中药的期望还有较大差距，本文综述了中药生产过程质量控制体系中工艺认识，生产过程实时分析方法的开发，过程控制策略的建立等方面的研究进展。

关键词：中药生产过程；质量控制；过程分析技术

引言

药品质量是保障药品安全有效、稳定可控的基础。也是引领中药制造产业提升的关键路径。从神农尝百草至 19 世纪，历代本草中不乏有关中药品质考证和鉴定方面的文献记载。受当时科学技术的局限，这一时期中药质量评价是以形、色、味、效等方面为主，其质量控制注重对中药材原料的高标准要求及对制备工艺的严格把关，通过对中药材品种、产地、采收、加工、炮制、制剂全过程的控制，以保证药品质量。

1 以检验为主的中药质量控制

对终端制剂产品实施检验是控制药品质量的通行做法，药品检验水平的高低一定程度上反映了药品质量控制的严谨性。中药检验与其药品标准密切相关。中药药品标准的发展经历了以外观形态鉴别为主和以内在物质成份检测为主的两个阶段。回顾最早的《中国药典》1953 年版，其内容简单，收载的检测项目很少，以经验鉴别外观形态为主。之后，增加了显微鉴别。在化学和仪器分析方法用于中药成份的鉴别和测定后，薄层鉴别等方法得以推广使用，增强了中药药品标准在鉴别中药真伪方面的作用。随着分析技术的进步，各种色谱分析方法被大量运用，不仅可定性检测中药内在成份，也可定量测定中药活性成份或指标成份的含量。经过多年的探索，逐步形成了以处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏等为主要内容的中药质量标准的基本框架，并沿用至今。2000~2009年，中药的安全性问题越来越受到公众的重视。“坚持保障公众用药安全”作为中药质量标准建立的首要目标，推广有机氯类农药、二氧化硫残留量测定法，铅、镉、砷、汞、铜测定法，以及黄曲霉毒素测定法等与安全性相关的检测方法，有效地保障了人民用药安全，亦为中药国际化打下了基础。2010年至今，随着科学仪器和检测技术快速发展，部分中药质量标准增加了指纹特征图谱、液质联用技术、聚合酶链式反应法等先进检验检测方法，进一步提高了检测方法的全面性、灵敏度、专属性和可靠性，为提高中药质量控制水平发挥了重要作用。虽说中药药品标准应尽可能体现药品质量概貌，与药品的有效性、安全性相关联，但是中药品标准仅是药品检验的依据，是药品质量的客观反映，不是保障药品质量的根源，尤其对复杂体系的中药，仅靠药品标准难以完全担负控制产品安全、有效的重任。

2 中药工艺过程理解

2.1 重视源头控制和生产过程控制

在实际的中药质量控制研究中，相较于制剂的质量研究，对所用中药饮片的质量是否能保障制剂有效性、安全性质量需求的系统研究开展较少，忽视对源头中药材质量控制的现象也较为普遍，往往仅根据制剂药品标准的含量测定指标选择相应指标含量合格的中药材，脱离制剂有效性、安全性质量需求，仅简单满足检验要求，这必然会导致中药质量控制不理想，甚至会生产出“合格的劣药”。从传统来看，中药生产十分注重选材和制备工艺，在“配方独特”的基础上，“选料上乘、工艺精湛”方能显现更好的疗效。如同仁堂历代恪守“炮制虽繁必不敢省人工，品味虽贵必不敢减物力”的传统古训，秉持“修合无人见，存心有天知”的自律意识，确保了同仁堂品牌的经久不衰。在现有制度下，要落实药品上市许可持有人主体责任，由被动接受监管转变为主动的质量保障。中药质量控制应从源头和工艺进行严格把控，以选材和工艺为因，质量检验为果。为此，首先要将中药质量保障体系向中药材种植、加工环节延伸，经综合评估后选定符合制剂有效性、安全性质量需求的中药材，并确保其资源可持续利用。第二，要加强制剂工业化生产投料用中药饮片的质量控制研究，深入开展从临床调剂用中药饮片到工业化生产投料用中药饮片的变更验证研究，实施中药均一化投料，提高中药制剂批间质量的稳定可控。第三，要加强生产全过程的质量控制。细化研究固定生产工艺及参数，建立并持续完善包括中药材、中药饮片、中间产品和制剂等在内的完整的质量控制体系，对各环节的量质传递进行充分研究，提高智能制造水平。

2.2 基于 QbD 理念的工艺研究方法

人用药品注册技术法规国际协调会议(ICH)于2008年发布了Q8指导原则，倡导了药物工艺开发的QBD理念。QBD是从产品概念到产业化精心设计科学的，基于风险的，全面的，主动的药物开发方法体系，是对产品特性，生产工艺与产品特性之间关系的透彻理解。对于美国食品药品监督管理局，欧洲药品管理局等药品审评机构来说，按照QBD理念开发的药品在审评过程中会与企业进行更多的沟通，对设计空间内的操作变更实施更为宽松的“灵活监管”。

3 中药生产过程实时分析

现阶段存在中药质量标准难以全面反映产品质量的问题。针对这种情况，可以从两个角度改进中药的质量标准。（1）基于“整体概念”控制中药质量，中药成分复杂，难以用单一化学成分评价产品质量。基于中医理论“整体观”的中药质量控制与评价，是符合中医特色的质量控制理念，也是现阶段所倡导的。例如，基于对中药材料组的整体效果的了解，对照提取物，标准制剂等方法，评价中药质量是否稳定可控。当中药复方制剂指纹图谱难以建立和确定时，可根据制剂中的处方和工艺特点，建立提取物检验项目或软膏含量（或总固形物）检验项目。（2）临床上提高中药质量标准。中药质量标准的含量测定成分仅代表指标成分，不代表有效成分。中药的疗效和安全性难以关联，需要进一步加强含量测定指标与工艺，稳定性，疗效和安全性。此外，可以研究诸如生物效应检测之类的研究，以确定质量之间的相关性。

4 结语

加强中药质量控制，事关中医药特色、优势的发挥，事关中药产业的高质量发展。唯有上承古代先贤之智慧，下启科技创新之新局，才能有力推动中药质量控制水平的提高。传承好、发展好、运用好中药这一中华民族的瑰宝，做好中药质量控制的传承创新工作，全体中药界同仁责无旁贷，虽任重道远，但使命光荣。

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