阿尔茨海默症致病机理研究进展

阿尔茨海默症致病机理研究进展

张慢慢

成都体育学院，四川省成都市 610041

摘 要目的：阿尔茨海默症是一种中枢神经系统退行性疾病，多发于老年人。其致病机理主要有A-β毒性学说、线粒体功能改变、tau蛋白、中间神经元及网络异常、基因突变、突触损伤、趋化因子等，但其主要致病机理至今仍不清楚。结果：目前有很多资料支持AD上述发病机制，其发病机制可能涉及多个理论、分子信号通路，主要包括A-β、tau蛋白和突触异常，各个机制之间共同推动神经元的变性。结论：本文综述了AD发病机制的研究进展。将来的研究需要充分揭示其多种发病机制之间的联系，为治疗阿尔茨海默病提供理论依据。

关键词：阿尔茨海默症;β-淀粉样蛋白;神经原纤维缠结;机制

目前随着社会老龄化的发展，阿尔茨海默症的发病率也在逐年增加，成为威胁老年人健康的又一重大危险因素。据统计，全球阿尔茨海默症患者在2020年已达到5000多万，预计2030年患者将增加到6570万，2050年更会超过一亿人口^[1]。阿尔茨海默症患者主要特征有记忆丧失、语言表达能力下降、行动执行能力丧失，最后导致患者死亡^[2]。阿尔茨海默症主要生理表现有β-淀粉样蛋白沉积、老年斑的形成及神经纤维节的缠绕。目前关于阿尔茨海默症的发病机制主要有A-β毒性学说、线粒体功能改变、tau蛋白趋化因子等。但其主要发病机制尚不清楚，需进一步研究。

1、A-β毒性学说

神经元产生β-淀粉样蛋白（Aβ），进入血液和脑脊液，由于Aβ的机体清除机制，Aβ在生理上不会产生沉积。但可溶性A-β寡聚体的累积仍可破坏突触连接，产生神经毒性。病理情况下，Aβ的产生与清除速率失衡可导致其沉降，造成tau蛋白中毒从而导致AD发生。

如今越来越多的人对此提出了质疑，在解剖死后认知正常老年人脑内发现仍有大量β-淀粉样蛋白沉积^[3], 约有1/3健康老年人大脑中都含有大量的β-淀粉样蛋白，导致一些神经炎性斑块的形成，但并无AD其他的症状表现。目前试图通过干预晚期糖基化终产物受体调控β-淀粉样蛋白运输^[4]、阻止β-淀粉样蛋白斑块的形成等途径来抑制阿尔茨海默症均未取得成功。Aβ 是AD的发生的原因还是其病理结果标志物无从得知，β淀粉样蛋白神经炎性斑块、β-淀粉样蛋白聚集既不是AD和神经元丢失临床症状改变的充分条件, 也不是必要条件。

2、Tau蛋白的异常聚集

NFTs是AD的重要病理标志物，由过度磷酸化的tau蛋白和成对的螺旋丝聚集而成。tau蛋白过度磷酸化的原因有：一、磷酸酶活性降低，二、脑中缺乏葡萄糖可通过介导p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)的信号途径使tau过度磷酸化。研究^[5]表明无色亚甲蓝即tau蛋白抑制剂不能显著改善轻中度AD患者的认知功能障碍，药物LMTM的三期临床试验也都没有获得成果。

3、突触损伤

阿尔茨海默症的关键特征是突触的减少和可塑性的改变，特定部位海马突触下降的程度与AD患者认知功能减退的相关性最高，对长时程增强(LTP)学习记忆起着重要的作用。 AD发生的可能机制有N-甲基-D-天冬氨酸受体过度激活导致突触损伤, 突触可塑性和长时程增强与N-甲基-D-天冬氨酸受体都有关系，β寡聚体通过7nAChR促进星形胶质细胞释放谷氨酸，N-甲基-D-天冬氨酸受体被激活，抑制ERK信号通路，最终抑制长时程增强^[6]。

4、线粒体功能的改变

神经元是高度依赖线粒体氧化磷酸化能量的细胞。因此，线粒体功能的改变与老年性AD的发生密切相关。Aβ过度沉积、tau蛋白异常磷酸化造成线粒体的损伤，具体包括线粒体动力学损伤、线粒体基础代谢障碍、线粒体轴突运输障碍，从而使线粒体分裂融合失衡、ROS生成增加、ETC电子传递障碍、突触传递、信息交流障碍，最终造成阿尔茨海默症。线粒体NADH脱氢酶亚单位1基因的5mC水平随着基因表达的上调而略有升高，表明线粒体DNAD环区甲基化模式和编码基因的改变可能造成临床症状的改变与AD的发生^[7]。虽然有许多miRNA参与多种表达调控介导的β位点裂解酶1等基因介导的AD病理改变，导致AD的发生和发展。但是线粒体miRNAs与AD病理的改变和临床表现的关系尚未见报道，但两者相互作用及其机制的研究仍在继续^[8]。

5、神经炎症

越来越多的研究发现，神经炎症参与了AD的发生发展。AD患者和动物模型表现出小胶质细胞和AS的过度激活，引起神经炎症，导致神经元死亡。抑制小胶质细胞的活性可减少A-β斑块的生成。在阿尔茨海默病中，AS的激活和萎缩同时存在。在早期AD小鼠模型中，形式上AS表现为萎缩，树突的分支减少、体积收缩，最终导致AD患者认知功能的恶化

^[10]。被AS吞噬的Aβ存在于细胞内，形成有毒力的Aβ片段，使溶酶体失活，Aβ片段以胞吐方式被释放进入脑组织，从而诱导大脑皮层神经元凋亡^[9]。细胞外积累的Aβ可诱导AS的激活，激活的AS主要分布在AD小鼠脑内的海马区、内嗅觉和前额叶皮质^[10]，这一发现与内嗅皮层和前额叶皮质最易损伤的情况一致。细胞外积聚的 DNA可诱导AS的激活，激活的AS主要分布在海马区、内嗅觉和前额叶皮质^[10]，与内嗅觉皮质和前额叶皮质的功能失活相一致，从而诱导了大脑皮层神经元的凋亡。

总结

AD的发病机制目前主要有A-β毒性学说、tau蛋白、基因突变、突触损伤、中间神经元和网络异常、线粒体功能改变、趋化因子等，其发病机制可能涉及多个理论，可见AD的发病机制非常复杂，涉及A-β、tau蛋白、突触异常等多个分子信号通路，各机制之间的相互关系对神经元变性都有推动作用。未来的研究需要充分揭示多种发病机制之间的联系，对多条信号通路进行阻断等。目前，对AD的预防和治疗的研究仍在进行中。

参考文献

[1]李昂, 殷淑琴, 徐勇，等. 2010~2030年中国老年期痴呆的预测[J]. 中国老年学杂志, 2015, 35(13):3708-3711.

[2]王丽.研究证实驱动阿尔茨海默病症状的“元凶”为Tau蛋白,而非Aβ蛋白[J].海南医学,2016,27(10).

[3] 蔡志友，陈光辉.阿尔茨海默病是一个异常老化过程?——对Aβ学说的质疑[J].湖北医学学院学报,2016,35(01).

[4] 邹永明,徐小林.血液Aβ、tau在AD诊断中的价值[J].阿尔茨海默病及相关病杂志,2020,3(04).

[5]孙灵芝,阮志刚,刘靖,等.Aβ和tau蛋白从独立学说到联合学说-老年性痴呆的研究进展[J]. 神经解剖学杂志, 2012,28(04).

[6]徐波,李百侠,赵娜,等.运动通过改善线粒体功能预防和缓解AD的研究进展[J].体育科学, 2018,38(09).

[7]牟连伟,顾博雅,李岩,等.有氧运动改善AD模型APP/PS1双转基因小鼠中枢神经元线粒体融合分裂动态平衡[J]. 中国生物化学与分子生物学报, 2019,35(02).

[8]付燕, 张业廷, 罗笑,等.有氧运动对Aβ_(1-42)诱导阿尔茨海默病大鼠学习记忆能力及海马炎症状态的影响.中国运动医学杂志 2018;37(08):676-684.

[9]赵西宝，陈玮琳.炎症小体的活化及调控机制研究进展[J].细胞与分子免疫学杂志，2014,101

[10]卞学鹏, 姬瑞方, 刘蓓蓓，等. 有氧运动降低胰岛素抵抗小鼠海马细胞焦亡相关蛋白及炎症因子的表达 [J]. 生理学报, 2020, 72(04):455-462.