古老的中医与抗抑郁治疗

古老的中医与抗抑郁治疗

高向英

中国社会科学院研究生院 102488

• 现代医学概念抑郁症与千年古医典的郁症

当人们在生活中越来越多的听到“抑郁症”这个名词的时候，全球罹患抑郁症的患者已然増至3亿以上了。现代生活中，经常身处逆境、伤痛（失业、丧亲之痛、心理创伤）的人更易罹患抑郁症。而抑郁症也可导致更大的压力和功能障碍，影响患者的生活并加剧抑郁症状。西医研究者已经发现抑郁症与身体健康状况相互关联。例如，心血管疾病可导致抑郁症，反之亦然。导致抑郁症的因素较为复杂，是社会、心理和生理因素复杂的相互作用产生的结果。

抑郁症的主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。

抑郁症是精神科自杀率最高的疾病。抑郁症目前已成为全球疾病中给人类造成严重负担的第二位重要疾病，对患者及其家属造成的痛苦，对社会造成的损失是其他疾病所无法比拟的。大部分抑郁病人甚至出现心悸、胸闷、胃肠不适、便秘、食欲下降和体重减轻。睡眠障碍突出，多为入睡困难。部分患者还伴有头晕、头痛、无力和失眠等症状。

成书2000多年前的黄帝内经所典出的 “郁证”，是指因情感拂郁, 气机郁结不舒，而逐渐引起气机阻滞所致的一类病证。从发病机制而言，中医学有“六郁证”之说。“六郁证”是指情志不舒，进而导致血滞、痰结、湿 聚、热郁的病证。常以精神抑郁、胸闷纳呆，以及气、血、痰、湿、食、热等实邪阻滞的临床表现为特征。金元四大家之一的朱丹溪在《丹溪心法》中，独辟蹊径，见解独到。指出：“气血冲和，万病不生，一有拂郁，诸病生焉”。“郁病大率有六，曰气郁、曰湿郁、曰热郁、曰痰郁、曰血郁、曰食郁”。

六郁学说认为, 在气郁之基础上，多食则伤脾，脾依于腹中，其经脉络胃，与胃相表里，脾的功能是主运化输布营养精微，升清降浊，为营养生化之源, 五脏六腑和四肢百骸皆赖以养，且有益气统血、主肌肉四肢、化痰化湿等重要生理功能。故脾土伤而其气不能转输渗利，可为湿郁。多忧则伤肺，肺主气司呼吸，主肃降，通调水道为人体内外气体交换之通道, 朝百脉以充全身之气，受伤不能通调转输可为痰郁。 多虑伤神，心主神明, 为情志思维活动的中枢，主血脉循环，是人体生命活动的中心，包络之火受阻，则不能宣明敷畅可为火郁。暴怒则伤肝, 肝为将军之官而主谋虑、主筋、调节贮藏全身之血液，肝伤则冲脉血海之血不能统运循经，则为血郁。重食则伤胃，胃为水谷之海，胃的主要生理功能就是受纳水谷和腐熟水谷。 胃气受伤, 不能运化消磨, 可为食郁。若人抑郁不乐, 情思不畅, 怀抱不舒, 势必遏制生机使营血不调, 三焦不利, 而精神血无不受伤矣。可见，抑郁症与郁证有着相似的症状, 特别是抑郁症临床上多见因情志不舒为主因而发病, 其表现也与六郁中的因气、痰导致的郁证极为相符。

抑郁症是现代医学名词，中医虽无“抑郁症”的病名。但《内经》认为，人的精神意识、思维活动，以喜、怒、忧、思、悲、恐、惊七种情志的变化为其表现形式。外有所触，则情有所变，内有所动。正常情况下，人与外界保持着动态的平衡，而七情五志的太过不及又直接地影响脏腑功能的运转和气血津液的输化，甚则气机郁滞，产生病证。继《内经》之后的历代医家也认为郁证乃情志不遂所致。如《吴医汇讲》曰“郁证之起，必有所因，盖因郁致疾，不待外感六淫，而于情志更多”。而明代《医学正传》则明确地提出了“郁证”的病名。

综上所述, 抑郁症与郁证有着相似的症状，特别是抑郁症临床上多见因情志不舒为主因而发病, 其表现也与六郁中的因气、痰导致的郁证极为相符, 因此抑郁症应与郁证的为同一范畴。

• 关于郁症、抑郁症的中医治疗

现代医学认为, 精神压力是促发抑郁的一个重要因素，精神压力主要源于社会及自然环境因素产生的情志刺激，疾病过程中病理变化的影响和个体心理素质的差异。早在宋代以后的部分医家已注意到社会心理因素对疾病的产生、发展有很大影响。朱丹溪正是在这种背景下创建了肝郁学说，提出 “气血冲和，万病不生，一有拂郁诸病生焉。”奠定抑郁症从肝郁论治的基础。《丹溪心法》将六郁症归纳为气、湿、热、痰、血和食郁。人愤懑郁怒或忧愁思虑致情志失调，引起肝气郁结，脾失健运，从而导致气、血、火、食、湿、痰郁结于体内而产生病证。简而言之即，情志失调导致人体气血津液的代谢失常，痰、湿等滞留于体内是郁结的根本所在。因此，调理气机，相因治郁是关键，而越鞠方，可解诸郁。

越鞠丸最早出现于《丹溪心法·卷三·六郁五十二》中:“越鞠丸，解诸郁 。”以行气开郁、疏肝理脾而治气郁为主。在临床上经常用于肝气郁结者。由苍术、香附、川芎、神曲、栀子等五味药组成。方中香附行气解郁，其为“气病之总司”，针对气郁而设；川芎活血祛瘀，针对血郁而施，且其为血中之气药，可助香附行气之功，强化了本方行气为主的思路；苍术苦温燥湿健脾，以除湿郁；栀子泻心肺之热解三焦之郁火；神曲消食导滞，以消食郁。方中行气、燥湿之品，使气郁消、湿郁解，生痰无源，则痰郁自除。越鞠丸主治气郁而兼治诸郁，清除血瘀、痰结、食积、火郁、湿阻等病理产物。而且，越鞠丸多视其以何郁为主而调整其君，并加味运用，使方证相符，切中病机。可见，越鞠丸古为治疗郁证代表方，今用于治疗抑郁症是有其中医理论基础的。

现代医学认为抑郁症的发病与遗传、神经介质、躯体、心理和环境等因素有关。抑郁症与机体免疫功能降低、神经内分泌功能紊乱相关。专家认为：单胺类神经递质系统，主要包括 5-羟色胺 (5-HT)系统、去甲肾上腺素 (NE)系统和多巴胺(DA)系统，在抑郁症的发病机制中起到非常重要的作用。

• 越鞠方的组方及治疗抑郁症的临床效果

近年来，临床应用越鞠方治疗原发性抑郁症、中风后抑郁症、更年期抑郁症等均取得了良好的效果。临床研究显示，越鞠方治疗中风后抑郁有效率为85.19%，越鞠升降汤治疗老年抑郁症的长期效果与西酞普兰相当；越鞠方与度洛西汀联用，疗效明显高于单用度洛西汀，副作用少。朱丹丹等人进行了一项越鞠丸联合氟西汀治疗抑郁症患者随机双盲对照研究，治疗组采用越鞠丸两种不同剂量合用氟西汀，对照组采用中药安慰剂加氟西汀，治疗7天。其结果显示，符合纳入标准病人中，越鞠实验组13例，越鞠普通剂量组10例，对照组9例。HAMD-24评分，越鞠实验组在第3、5、7天与对照组比显著降低，且停服中药3 天后差异仍然显著，而与服药前比，服药第3~10天都有差异(P<0.05)。服药后的第3天开始，HAMD迟滞因子有平行的显著改善(P<0.05)。越鞠普通剂量组与对照组比较，及其分别与服药前比较均无显著差异。SDS评分结果与HAMD-24类似。结论：越鞠丸具有快速治疗抑郁症作用，主要是通过快速改善迟滞因子实现的。陈明等人的研究，观察越鞠丸联合度洛西汀治疗伴有躯体焦虑抑郁症的临床疗效。该研究纳入90例伴有躯体焦虑的抑郁症患者，随机分为对照组和观察组各45例。治疗组接受度洛西汀和越鞠丸治疗，对照组接受度洛西汀治疗。治疗后，2组患者治疗前后HAMD总分和躯体因子评分差异均有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，治疗后第4周末、第6周末、第8周末治疗组的HAMD评分差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组治疗后第8周末躯体因子评分差异有统计学意义(P<0.05)，TESS评分差异有统计学意义(P<0.05)。该项研究提示越鞠丸联合度洛西汀能有效改善抑郁症患者的躯体焦虑症状和抑郁症状，还可能减轻度洛西汀的不良反应。

• 越鞠方治疗抑郁症的药理机制

在临床研究基础上，研究者开展了越鞠方治疗抑郁症的现代药理学研究，进一步深入探索了这一代表方剂的作用机制。研究提示，越鞠方可通过多种作用途径发挥抗抑郁作用，主要包括以下两个方面。

1. 增加脑内5-羟色胺（5-HT）含量

抑郁症的生物学基础是5-HT和/或去甲肾上腺素（NE）的利用缺陷，阻断5-HT、 NE重吸收和代谢的化合物已经广泛用于治疗抑郁症，如5-HT重摄取抑制剂为代表的单胺增强类药物是主流抗抑郁药物。闫东升等的研究表明，越鞠方可增加慢性轻度不可预见性的应激抑郁（CUMS）小鼠模型脑组织中的5-HT 含量，降低血浆皮质醇含量，发挥抗抑郁作用。尉小慧等则研究采用小鼠悬尾和强迫小鼠游泳2 种行为绝望法复制小鼠抑郁模型证实，越鞠方提取物的抗抑郁作用与减少模型鼠脑内5-HT代谢而增加5-HT含量有关。

李蓉进行了一项观察越鞠丸治疗抑郁症患者对其体内5-TH影响的研究。该研究共纳入80例符合《中国精神障碍分类与诊断标准CCMD-3》中抑郁症诊断标准的患者，随机分组，治疗组接受越鞠丸治疗2个疗程，对照组口服多虑平，25mg/天，治疗8周。治疗组患者治疗前后体内5-TH显著增高，差异有统计学意义。治疗组和对照组间差异无统计学意义。这一结果提示，越鞠丸治疗抑郁症患者，具有显著疗效，并可以提高患者体内5-TH的浓度，疗效与多虑平无显著差异。

2. 增加神经可塑性

对于抑郁症的治疗，神经可塑性假说获得更广泛的认同。该假说认为，抗抑郁治疗引起的神经信号传导和细胞内特定基因，包括由于环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）引起的基因表达变化及相关的突触可塑性、神经营养因子和海马神经新生等神经系统可塑性的改变是抗抑郁作用的物质基础。

脑源性神经生长因子(BDNF)及其特异性受体酪氨酸蛋白激酶B（TrkB）广泛分布于大脑皮质及海马区域，对神经元的生存、生长、分化维持神经元功能和再生修复等多方面具有重要影响。研究表明，越鞠方给药30 min后即可检测到海马区脑源性神经生长因子(BDNF)及其受体酪氨酸蛋白激酶B（TrkB）显著提高，从而发挥快速持久的抗抑郁作用。王省等的研究提示，越鞠方可显著提高磷酸化CREB表达（图1），激活海马区PKA-CREB-BDNF信号通路，发挥快速抗抑郁作用。同时，越鞠方还可提高PACAP表达。PACAP是一种神经营养因子，在中枢神经系统发挥神经营养和神经保护作用，国内外最新研究证实，PACAP在调控应激和抑郁情绪障碍中发挥枢纽作用。

图1 越鞠方对模型动物CREB的调节作用

注：与模型组相比，**P＜0.01

基于神经可塑性假说，选择性神经营养因子激活被认为是抗抑郁治疗的新靶点。蒋麟开展的一项基础研究表明，越鞠方的抗抑郁作用可能与增加海马脑源性神经营养因子的表达有关，其可显著增加慢性应激大鼠抑郁模型的海马脑源性神经营养因子的表达（表）。

除此外，在帕金森病抑郁模型小鼠中开展的研究显示，越鞠方可显著上调前额皮层突触可塑性相关蛋白PSD-95、 Synapsin-1 和GluR-1的表达水平（图），提示越鞠方能够增强帕金森病抑郁模型小鼠前额皮层的突触可塑性。还有在慢性应海激动物模型中开展的研究还提示，越鞠方还可通过调控前额叶NMDA/AMPA受体和相关的AKT-mTOR信号通路增加突触可塑性，从而产生快速持久的抗抑郁作用。

图2 越鞠方对帕金森抑郁模型小鼠前额皮层突触蛋白表达的影响

注：MPTP：1- 甲基-4- 苯基-1, 2, 3, 6-四氢吡啶

• 小结

抑郁症 ( depression) 为心境障碍，抑郁症是以显著而持久的心境低落、思维迟缓、认知功能损害、意志活动减退和躯体症状为主要临床特征的一类心理障碍。WHO最新统计全球抑郁症和恶劣心境者患病率达12.8%，并预,2020年抑郁症将成为全球第二位医疗疾患。抑郁症不仅使患者健康受到损害，生活质量下降，而且给家庭、社会造成极大负担，已经成为一个严重的社会和医疗问题。

目前临床上多用化学抗抑郁药物（如多虑平、百忧解等）进行治疗，但由于不良反应较多、需长期服药、起效时间长、停药后易复发等原因, 患者接受度较差。而中医临床实践发现越鞠丸治疗抑郁症具有显著疗效，不良反应较少，患者依从性较好。但目前尚缺乏大样本的临床研究来进一步证明其卓越的疗效。

此外，近10年来，快速抗抑郁的药物成为基础与临床研究的热点，这类药物以氯胺酮为典型代表。单次亚麻醉剂量的氯胺酮能迅速（2小时内）地改善抑郁症状，药效持续达2周之久。但是，氯胺酮本身的致精神病作用、神经毒性以及成瘾性，严重地阻碍其临床上推广使用。因此，临床上也迫切需要具有快速抗抑郁作用又安全可靠的治疗药物。

研究发现，在动物模型上，经典的解郁名方越鞠丸具有类似于氯胺酮的快速与持久性，并得到临床研究结果的支持。

综上所述，多项药理机制研究、药效学临床研究的结果证明越鞠方治疗抑郁症作用机制明确，可通过升高脑内5-HT及增加神经可塑性，发挥快速持久的抗抑郁作用，为临床抗抑郁治疗提供了可行性较高中医方案。尽管目前开展的研究样本量小，且多为基础研究，尚需在大样本量的临床研究验证。但越鞠丸已经为抑郁症临床治疗提供了一个新的思路，为抑郁症患者的治疗带来更为美好的明天。

作者简介：高向英，1969年8月21日，女，辽宁，汉族，本科，主治医师，中国社会科学院研究生院，研究方向：儿童心理学