化学合成原料药起始物料的优化选择

化学合成原料药起始物料的优化选择

李邦东

哈药集团三精明水药业有限公司 黑龙江省绥化市

151700

 摘要：化学合成园林药起始物料的优化选择，并非是单方面的药用材料选用，其基础品质直接影响后续阶段的药品生产与使用，所以做好起始物料选择优化，成为现代化学合成原料药生产的重中之重。本文将根本化学合成原料药起始物料选用特点及标准，对起始物料选用的重要性及存在的相关问题做出阐述，并制定合理化的解决建议，以此为化学合成原料药起始物料的优化选择提供理论性参考内容。
关键词：化学合成；原料药；起始物料；选择
引言
    近年来，我国药品制药生产行业的迅猛发展，使药品综合使用及使用安全性大幅度提升，为公众药品生产制药的常态化发展创造实际条件。化学合成原料药的起始物料选用，对于药品品质及应用效果影响较大，是现阶段我国药品制药企业主要的研究课题，需要在做好起始物料选用细节性优化的同时，提高起始物料选用的规范性与合理性，从而为后续阶段药品制药生产奠定良好根基。

1. 化学合成原料药起始物料重要性
       原料药起始物料受处理工艺及物料种类的影响，难免生产一定的数量的杂质，针对不同杂质可能在原料药加工合成方面产生的化学反应也不尽相同，所以在起始物料的处理应用方面，需要对药品生产内容及起始物料的选用进行控制，并加强物料应用的质量管理，通过监管机构监督提高物料使用可靠性，避免起始物料的应用对化学合成原料药生产造成不必要的影响。在我国现行的药品制药管理标准中需要在起始物料的选用、处理、生产及加工工艺等各个方面对详细说明，继而提高药品生产制药与使用的综合安全性。
   二、化学合成原料药起始物料控制要求
            起始物料的控制在于原料药起始物料的选择，我国针对药品起始物料的应用与选择最早于2005年首先纳入药品监管体系，要求对起始物料的选用必须符合高质量、高稳定性、及可控性的相关标准，要按照有关的起始物料应用要求，对供货商的物料检验内容进行检查，从而保障起始物料的引进不会产生杂质及异构体问题，如有生产技术要求，则要出示相关的质量控制方法及有关流程，以便将杂质及异构体对起始物料的影响降至最低。虽然我国在药品起始物料应用方面制定了严苛的管理标准，但随着原料药生产内容及应用功效的增加，相关的生产工艺种类进一步增多，部分药品起始物料应用管理标准难以有效的适应起始物料管理环境，从而导致起始物料应用质量出现严重问题。例如在对原料药的粗品制备方面，部分生产企业为缩短工艺流程，选择化工游离酸开展原料药制备，严重影响药品生产安全，在实际的工艺申报方面，未能对起始物料来源及配料应用来源做详细阐述，从而影响药品生产的总体安全。针对以上问题，我国于2008年发布《化学药品技术标准》，内部详细列举了起始物料控制管理标准，同时在2012年初期阶段，再次对有关标准进行补充，从而使其符合现阶段的药品制药管理需求。
   三、化学合成原料药起始物料控制问题及解决途径
   1起始物料的应用监管

（1）起始物料监督定义标准问题解决
    针对起始物料监督管理定义不明确问题，要从药品潜在风险控制方面着手，在现有的ICH Q7标准基础上，对起始物料应用的定义内容进行明确，并详细标明不同种类起始物料选用的有关标准，完善起始物料监督管理原则，加强对原料药生产的注册审查与审定，将有关的起始物料应用监管信息列入原料药注册批准文件，从该阶段提高原料药注册门槛，从而对起始物料的应用进行合理化控制，以此形成良好的监督管理循环秩序。

（2）起始物料监管定义阐述不明确
    化学课程原料药的起始物料应用定义主要为构成原料药分子部分结构的化合物，且需要具备稳定性及批量生产的基本特点，能够对质量进行有效控制。在实际应用方向，大多数起始物料应用均符合以上要求，且未能针对不同种类的起始物料，制定详细的药品控制标准，导致在起始物料应用方向，制药生产企业起始物料选择仅将成本价值作为主要的选用衡量标准，未能有效的落实药品起始物料选用的高质量标准。由于监管定义内容的阐述不明确，因此实际监管工作的开展也大打折扣，难以充分的发挥出起始物料监督的实质性作用。
2起始物料的选择
  （1）起始物料选择标准不完善
    我国在起始物料选用的规范上，虽然管理较为严苛，在但起始物料的选择标准的明确上并不完善，相关的起始物料选择标准内容主要由多项资料内容构成，相关的片段信息也并不准确，由此引发起始物料选择过于偏重商业化，而未能重视实际的药用效益。在原料药的注册方面，需要由起始物料申请人提出应用申请，在经批准后方允许相关的药物起始物料生产应用生产。由于基础起始物料选择标准的不完善，相关的起始物料选择方向也相对较多，进而导致起始物料选用不统一，相关的起始物料质量参差不齐，起始物料选用生产及应用的商业化明显，对于相关的管理标准执行也较为模糊，严重影响药品生产实际安全与使用效益。

（2）起始物料选择管理机制的建立
        针对起始物料选择标准不完善问题，要首先根据ICH Q11指导标准，综合多个方面的标准应用信息，建立有效的起始物料选择参考体系，尤其对于创新药需要进行合理规范，针对不同的药品种类，在起始物料选择方面做好议题讨论，针对多方面给出的相关建议，制定有效的起始物料选择方法，从技术层面及管理层面对起始物料的选择进行规范，解决起始物料选择不规范及商业化倾向严重问题，进而运用起始物料管理机制的建立，对药品的制药生产水平做好提升，以现有的技术条件及体系构筑起坚固原料药制药管理壁垒，逐步改善起始物料选用环境，从起始物料选择的经济效益转向社会效益，将起始物料选择改革的重点放置于起始物料质量、使用安全性及使用效用等相关方面，为后续阶段起始物料的选用提供可用的技术内容。
结语
         总而言之，化学合成原料药起始物料的选优选择，不仅要对相关的起始物料选择标准进行考量，同时要提升现有起始物料选用的规范性，从体制及管理方面解决问题，优化现有的起始物料选择模式并提高选择标准，从根本上解决起始物料选择质量不佳等多方面问题，在实际实践方面对现有的起始物料选择机制进行深度分析，以便确保起始物料的选择符合国家相关的规定标准，为药品制药质量的提升创设良好的实际环境。
参考文献：
 [1]顾文平, 徐敏. 化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨[J]. 科技创新与应用, 2016(17).
[2]康建磊. 浅谈化学合成原料药的杂质谱分析[J]. 中国医药工业杂志, 2016, 47(8).