基因多态性与HCM发病的关联程度及临床表型的研究

基因多态性与 HCM发病的关联程度及临床表型的研究

刘朝谕 代正男 李雪

川北医学院 四川南充 637000

[摘要]探究肥厚性心肌病患者基因多态性及其临床表型。肥厚性心肌病是一种常染色体显性单基因遗传病，该病是青少年运动猝死的最主要原因之一。该疾病目前尚无根治方法，其治疗目标为改善症状、减少并发症及预防猝死，故预防性基因检测尤为重要。目前国内外已证实与HCM发病有关的基因为TNNI3、TNNT2、MYH7、MYBPC3等，其MYH7为最主要的致病突变基因。

[关键词] 肥厚性心肌病；基因突变；MYH7

肥厚型心肌病（HCM)是心肌病中常见的一种常染色体显性单基因遗传病，60%-70%为家族性，30%-40%为散发性，家族性病例和散发病例、儿童病例和成年病例具有同样的致病基因突变，其以非对称性心肌肥厚、左心室腔变小的心室壁肥厚或心脏重量增加为特征，是排除导致心肌异常因素（如高血压、瓣膜病)的原发性心肌病。HCM有猝死风险，是运动型猝死的原因之一。中国成年人群HCM的患病率约为1/500，但我国人口基数大，故在我国HCM患病数量庞大，且HCM遗传性高，大约60%的成年HCM患者可检测到明确的致病基因突变，对患者及其家族影响较大。目前已证实，至少27个基因突变（其中包括1 600多个突变位点）与肥厚型心肌病的发病有关，其中有10种是编码肌消解结构蛋白的基因，绝大部分突变位于这些基因。心脏β-肌球蛋白重链( cardiac beta-myosinheavychain,MYH7)是HCM最重要的致病基因，约30 % -50 %的HCM患者主要由MYH7基因突变所致。心脏β-肌球蛋白重链主要表达于心脏的心室肌，在骨骼肌中也有少量表达，是肌球蛋白最重要的亚单位之一。MYH7是第一个被发现的与HCM发病有关的致病基因，于1990年在一个家族性肥厚型心肌病患者中第一次发现，经疾病共分离，其主要遵循常染色体显性遗传模式。

HCM患者可以无症状，也可以有心悸、劳力性呼吸困难、心前区闷痛、易疲劳、晕厥甚至猝死，晚期病人则出现左心衰的表现。梗阻性肥厚型心肌患者胸骨左缘可出现粗糙的收缩中晚期喷射性杂音，可伴震颤，应用洋地黄制剂、硝酸甘油、静点异丙肾上腺素及Valsalva动作后杂音增强。分子遗传学研究发现，编码肌小节结构蛋白的基因突变时肥厚性心肌病的根本病因，数个基因中的一个发生突变即可致病。

目前纵观国内外研究，有以下一些已经发现的HCM相关致病基因：1.心脏肌钙蛋白I基因(TNNI3)：TNNI3的基因突变被认为是较少见的HCM病因，近年来报道了数个该基因突变，主要表现为心尖部肥厚。基于这种形态学改变，心尖部肥厚型心肌病患者，TNNI3的基因突变有可能为主要的遗传学病因，而且某些突变在一些同时患有HCM和预激综合症(WPW)的患者中出现。2.心脏肌钙蛋白T基因(TNNT2):各种TNNT2基因缺陷(错义突变、剪接信号突变、小片段缺失)导致的HCM约占所有HCM的15％。定位于染色体1q32，约17kb，由17个外显子组成，目前已经发现了TNNT2的30种不同的突变。cTnT包括几个功能结构域，1个N末端的磷酸化区，1个位于9～12外显子之间的原肌球蛋白结合域。3.β-肌球蛋白重链基因(MYH7)：编码β肌球蛋白重链(β-MyHC)位于染色体14q11.2-q13含有40个外显子，其中38个参与表达编码1935个氨基酸残基的蛋白质。其中MYH7基因是肥厚型心肌病的最主要的致病基因。该基因定位于14号染色体长臂1区1带和2带之间，其编码的肌球蛋白分为球状头部区S1、头杆结合S2和杆状尾部区，头部区包含ATP酶活性位点和与肌动蛋白结合位点以及与必须链(结合的界面，是肌球蛋白的重要功能区域。MYH7突变引起的HCM临床特征通常表现为：发病早、心肌肥厚程度重、外显率高以及猝死率高等恶性表型。MYH7突变占所有HCM病例35％～50％。国内有研究对MYH7基因的3、8、14、16-20、22、23、26、27号外显子进行检测，龚发现2例散发性HCM猝死者还有MYH7基因错义突变位点，筛查到的Thr446Pro突变和Phe468Leu突变均为在国内首次发现的突变，且之前在ESP、OMIM、UCSC以及 NCBI数据库中均未发现此两种核苷酸改变的报道。物种间保守性分析显示，Thr446和Phe468两个氨基酸残基在不同物种间高度保守，其表达的蛋白质结构和功能发生缺陷，提示一旦发生突变将对生命活动产生重要的影响。4.肌球蛋白结合蛋白C基因(MYBPC3):MYBPC参与肌节蛋白的结构和功能，研究显示其突变可致HCM。含有35个外显子，表达1173个氨基酸残基的蛋白质。MYBPC3突21变在HCM中所占比例为20％～25％。心肌肌球蛋白结合蛋白属细胞内球蛋白超家族，与肌球蛋白结合位点位于C8～C10结构域。结合了MyBP-C的肌凝蛋白和肌联蛋白，有更加稳定的肌小节结构。心肌肌球蛋白结合蛋白在C1、C2结构域之间有1个特有的N末端模序，作为cAMP依赖的蛋白激酶以及钙调蛋白依赖的蛋白激酶的作用位点。磷酸化心肌特定的模序调节心肌收缩力，故MyBP-C不仅参与心肌结构的维持，还参与细胞内信息传递，影响肌丝的舒缩运动。此外，有研究显示PPAR- a基因的rs9615784、rs4253654rs4253778多态位点;以及PPAR- Y基因的Pro12Ala、rs7649970和rs4135245多 态位点均与HCM无关联，用logistic回归模型校正了传统的危险因素后，仍无相关性。PGC- 1 a基因G1y482Ser变异和Thr394Thr多态与HCM发病风险增加相关联;PPAR- a和PPAR- -Y基因及PGC-1 a基因的多态性均不增加患病的风险;PGC-1 a基因可能为HCM的修饰基因。

HCM是一种全球性疾病，大多数患者具有相似的致病突变、临床进程及临床表型。目前临床上常用的HCM诊断方法包括心电图、胸部X线、二维超声心动图、心导管检查、冠状动脉造影、心脏核磁共振及组织多普勒成像检测。这些传统的诊断方法有诸多不足之处，比如明确诊断时间晚(临床病例症状出现后)、特异性差、难以判断预后等。HCM现有治疗包括药物治疗、手术治疗、介人治疗等，其治疗目标为改善症状、减少并发症和预防猝死。但如今所有治疗仅能减轻症状，尚无彻底根治方法。故对其早发现，早治疗更为重要。MYH7基因诊断的应用对于临床上模糊的HCM患者进行精确诊断，从而避免被误诊现象，并且可以做到早期明确诊断，且特异性高达99.9 %。随着分子遗传学不断发展，基因诊断展现出了其巨大优势并逐渐应用于临床诊断。因此，MYH7基因检测对辅助临床诊断，HCM患者的危险分层，早期预防，预后评估和家族肥厚型心肌病的管理具有极其重要的意义，更多基因突变位点的出现与证实也是HCM突变基因不断探索的方向。

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项目基金：四川省大学生创新创业训练计划（S201910634022）