血液净化内毒素吸附剂的研究进展

血液净化内毒素吸附剂的研究进展

李慧 张瑞瑞

陕西省榆林市第一医院 陕西 榆林 719000

摘要：现如今，我国的医学技术发展十分迅速，本文对内毒素的特点、血液净化内毒素吸附剂载体、功能配体(胺类、氨基酸、多肽和蛋白质等)进行介绍，并介绍世界上血液净化内毒素吸附剂主要商品化的产品及其在血液净化领域的应用，并展望血液净化内毒素吸附剂的发展前景。

关键词：内毒素；脂多糖；吸附；血液净化

引言

肾脏作为机体代谢体内毒素、尿素等有害物质的主要器官，一旦肾脏功能缺失机体毒素含量升高，若未及时干预则可进一步引发多脏器组织中毒，危及患者生命。血液透析是当前治疗尿毒症的主要治疗手段之一，临床治疗中虽有一定疗效，但也存在一定局限，如并发症较多问题。皮肤瘙痒作为血液透析患者常见并发症之一，发生后对患者质量有较大影响，在此血液透析并发症的治疗中常规血液透析滤过无法清除患者血液中存在的大分子毒素，难以满足尿毒症患者的治疗需求，本文为观察血液灌流联合血液透析在尿毒症皮肤瘙痒中的应用效果。尿毒症是慢性肾功能衰竭进入终末阶段时出现的一系列临床表现所组成的综合征，患者常出现纳差、呕吐、水肿、意识障碍等症状，并伴有贫血、高血压、电解质紊乱、矿物质代谢紊乱、肾性骨病等并发症，严重威胁患者的身心健康，降低生活质量。目前临床治疗该病采用单纯的血液透析方式，效果并不是十分理想。本研究观察了血液透析与血液灌流联合治疗对尿毒症患者血清学指标及皮肤瘙痒症状的影响，报告如下。

1血液灌流（Hemoperfusion，HP）

血液灌流的原理是利用灌流器中的吸附剂吸附血液中的药物和毒物，或选择性的吸附自身抗体、抗原。临床上常用的血液灌流，是全血经灌流器通过吸附作用排出毒素，也称血液吸附。血液经过吸附材料时，由于材料带有不同基团、材料内有特殊孔道、材料上固定有抗原或抗体，使得血液中的很多物质被吸附（如药物、毒素、自身抗体等），此种治疗模式对血液中的大分子毒素具有其他治疗模式不具备的良好清除作用。血液灌流可用于治疗急性药物和毒物中毒、尿毒症、肝脏疾病、炎性疾病、风湿免疫疾病、神经系统疾病及血液病等。但是，血液灌流同时会对血小板、凝血因子、芳香族氨基酸、胰岛素、甲状腺激素、生长激素及其他血液有形成分发挥吸附作用，治疗过程中需要注意监测和预防相应的并发症。而且，血液灌流治疗时，抗凝剂的使用需要增加剂量。这时需要监测患者的凝血功能，尤其有出血倾向的患者存在更大的风险。血液净化抗凝剂的选择和剂量调整也是近年来研究的热点。

2多肽和蛋白质类

由于抗内毒素蛋白和多肽具有杀菌、中和内毒素、抑制免疫细胞活性的作用，其也具有作为内毒素吸附剂配体的前景。以前人们寄希望于用抗生素清除内毒素，但实验研究表明，目前大部分的抗生素不但没有抗内毒素的作用，而且还因为杀灭革兰氏阴性菌而使菌体破裂，从而生成更多的内毒素。而多粘菌素B作为一种环状的碱性亲脂性多肽类抗生素，是较为常用的清除内毒素的配体，其属于阳离子表面活性剂，可以破坏革兰氏阴性菌膜的通透性。多粘菌素B的二氨基丁酸阴离子残基，能够和类脂质A的一磷酸、二磷酸基团等离子产生静电结合作用，进而改变类脂质A的立体构象。虽然多粘菌素B能够酸胆碱)，破坏细胞膜的稳定和脂质结构的完整，造成细胞溶解，对中枢神经系统和肾脏具有比较强的毒性作用。用多粘菌素B作为配体的内毒素吸附剂的相关研究比较多，目前日本东丽生产的用于血液净化的Toraymyxin®吸附柱就是以多粘菌素B作为配体的，但如果多粘菌素B从吸附剂上脱落，可能会使病人的肾脏和神经系统产生不良反应。赛默飞世尔科技公司生产的分离提纯用Detoxi-Gel也是该配体。将多粘菌素B涂覆到聚苯乙烯微球上，然后再涂覆人血清白蛋白制成吸附涂层，多粘菌素B和白蛋白均以非共价的方式和载体的表面进行结合，可使多粘菌素B的解吸由26.6mg/L减少到13.4mg/L。杀菌性/通透性增加蛋白(BPI)是由多形核白细胞形成的阳离子蛋白质，其能够结合革兰氏阴性菌外膜的LPS，提高外膜对抗菌药的通透性，明显能够清除血液中的LPS和细菌。鲎抗LPS因子(LALF)是从美洲鲎中提取的单链多肽，其在体外能够抑制LPS诱导人内皮细胞的生物活性。晶体学的研究表明LALF分子含有β折叠的反平行结构，据推测该处的氨基酸序列就是LPS的结合部位。目前的研究重点是尝试根据杀菌性/通透性增加蛋白和鲎抗LPS因子中LPS的结合部位，合成出结构和功能跟该部位相相似的多肽类物质。

3挤压综合征（Crushsyndrome，CS）

挤压综合征对机体的损伤机制包括高钾血症、急性肾衰竭、出凝血功能障碍、休克等。高钾血症主要来源于肌肉细胞损伤后释放的含高钾的细胞内液。高钾血症会引起心脏骤停，HD的弥散作用就可以有效的纠正高钾血症。急性肾衰主要是因为肌肉细胞损伤后释放大量肌红蛋白引起肾小管损伤。连续性血液净化对高肌红蛋白血症有很好的治疗作用，且可以纠正因为肾衰产生的水电解质酸碱失衡。但是，因为血液净化需要抗凝，而挤压综合征引起的出凝血功能障碍会给抗凝剂的使用和调整提出更高的要求。而且，如果存在低血容量性休克，血液净化时需要避免超滤，必要时还需要持续缓慢的补液。患者每日对蛋白质和热量的需求也需要得到准确的评估，必要时CBP需要配合肠内外营养的运用。

结语

尿毒症并不是一个独立的疾病，而是各种晚期的肾脏病共有的临床综合征，是慢性肾功能衰竭进入到终末阶段时所出现的一系列临床症状。尿毒症的临床表现很多，会导致水、电解质、酸碱代谢紊乱、糖类、蛋白质、维生素及脂肪的代谢紊乱，还会引起心力衰竭、心肌受损、胸膜炎、消化道出血、贫血、失眠、记忆力减退及骨骼病变等，严重危害人体的健康。对于尿毒症的治疗，目前还没有特效的药物，主要通过血液透析来纠正代谢的紊乱，改善临床的症状，但是长时间的血液透析会引起皮肤不同程度的瘙痒，这可能与机体内的甲状旁腺素水平升高、组织胺水平升高及周围神经病变有关，血液透析对机体内的毒素无法进行清除，使大量的毒素都堆积在皮肤的组织里，引起皮肤瘙痒。综合以上，在清除血液内毒素的各种吸附剂中，其载体形态多样，有微球、纤维和多孔片板等。而多粘菌素B、胺类和聚乙烯基咪唑等由于含有带正电荷的特殊结构，所以可以作为相对特异性地吸附清除内毒素的配体。但是如果多粘菌素B和胺类配体从载体上脱落，可能会对病人的肾脏和神经系统产生不良反应，聚乙烯基咪唑会对人体的代谢排泄产生负担。而氨基酸具有无毒、血液相容性好和生物可降解性，所以利用以氨基酸和多肽作为配体的吸附剂能较好地清除内毒素，其在血液净化领域会具有较为广阔的应用前景。

参考文献

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