中药制剂临床研究中常见问题分析

中药制剂临床研究中常见问题分析

孟 飞

天津红日药业股份有限公司，天津 301700

摘要：传统中药汤剂因疗效缓慢，依从性差，受制约因素多，因此越来越多的中药新剂型出现在临床实践中，而现阶段药物研究中无论是早期的临床前动物研究还是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究及药物上市后IV期研究其理念都源于西药。中药制剂在临床研究中暴露出了愈来愈多的问题。

关键词：中药制剂；临床研究；

近年来，由于起效慢、中药汤剂使用不便、患者（尤其是特殊人群如儿童及口服用药不便患者）依从性差等原因，越来越多的研究开始关注新的中药剂型，如颗粒剂、片剂、缓控释胶囊剂、透皮贴剂和靶向制剂。越来越多的新型中药制剂开始进入临床研究，为今后的临床实践奠定基础。

一、我国中药制剂在临床研究中常见的问题

1.中药制剂临床研究中疗效评价标准模糊。目前，中药制剂临床研究人员对疗效指标还没有统一的参考标准。在临床研究中如何评价中药制剂的临床疗效一直是困扰方案设计者的难题，采用具体的量化检测指标还是主观的如“痊愈、良好”等观察指标？是采用传统的中医辨证的临床疗效评价方式还是西医实验室评价方式？现行临床试验多采用中西医结合的观察方法和疗效指标，主客观兼而有之。如用于治疗支气管哮喘急性期发作中药研究与临床方案中，使用标准的疗效观察三个，包括两个西药评价指标，中医药是其中一种，包括西医哮喘症状决策标准和中医症状疗效的评价标准，后者是一个主观判断，也是中医对疗效指标的分析。由于没有严格的疗效指标标准，西医疗效指标标准适用于中药制剂临床疗效标准，主观标准是否存在一定的偏差？虽然最终的临床判断标准是疗效，但目的是提高患者的生活质量，但目前还没有统一的标准仅根据患者的感觉评分来判断疗效是否不合理。事实上，任何实质性的疗效量化指标可以从更客观的阐明治疗效果，但是因为是中国传统医学的指导中医临床医学，所以如何借鉴西医疗效评价标准，互为补充，并探讨疗效是中医临床研究的迫切需要，也能更好地反映精密医疗的本质。目前，在临床实践中提倡中西医结合。中西医结合思想能否应用于中药制剂临床研究疗效指标的评价也是我们必须思考的问题。是否有必要以及如何结合仍然是我们面临的重要挑战和机遇。

2.动物和人的药代动力学参数尚不清楚。在本办法审批新药的动物，中医人体药物动力学和提出具体需求，大多数中药制剂上市，耐量试验或生物等效性试验，其药代动力学参数如峰值时间（达峰时间），最大血药浓度（Cmax）分布的半衰期（t1/2），药物浓度-时间曲线下面积（AUC）等等不记录，即使本研究也是针对提取的单体，药代动力学分析而不是整个中药（TCM）制剂。目前如何选择合适的方法来分析药代动力学分析是中药制剂，为临床研究提供合适的Ⅱ、Ⅲ药物剂量，更多的上市后，个性化的药物提供了基础。中药制剂的药动学研究已成为临床研究的热点。如果今后这一分析难题在技术上有所突破，也标志着中药制剂的临床研究将更加科学和系统。有学者指出，在中药制剂的血清药物化学研究中，建立pd-pd模型是困难的。随着近年来对血清药物化学可持续性的科学研究，认为为构建适合中药制剂的pd-pd模型的进一步研究创造了良好的条件和机会。通过对银陈松汤不同配伍性的研究， 在大鼠体内实验中，21种过渡成分中有多达8种只有在中药配方完全相容的情况下才能被吸收到血液中。因此，目前对药物动力学的分析仅限于单一成分的分析。例如，在用高效液相色谱（HPLC）测定中药时，不同成分的保留时间不同，因此峰型也会不同。如果复合制剂的血药浓度更高就更困难了。如何应用血清药物化学的技术理论和药代动力学的指导思想，解决中药制剂药代动力学参数难以确定、构建pd-pd模型困难等问题。

3.在大规模生产过程不同意Ⅲ期生产技术。中药制剂不比于西药。影响中药有效成分的因素很多，如产地、采摘时间、加工方法、提取时间、温度等。有时，

只因批次的不同就有可能造成有效成分显著的差异。Ⅲ期实验药物的用量更少，质量容易控制，需要对生产设备少，因此可以符合前面的实验室测试的准备过程。大规模生产后不同于Ⅲ期实验药物供应，生产设备和生产技术、药材的质量标准也有了较高的要求，但对于中医的初步研究与凝聚力的大规模生产技术尚未做综合考虑各个方面，因为自己的一些制药公司不可能都严格控制药材的质量，上市后引起的大规模生产过程和生产方法Ⅲ期，因此药物的疗效。鉴于此，我们应该严格控制每一批中药材的质量，做好每一批的质量检验，保证其质量。对生产工艺、设备应符合Ⅲ期测试管理，确保上市后药物疗效和临床Ⅲ期测试，以确保其质量和安全，为其后期临床Ⅳ研究提供科学、可靠的数据。

4.缺乏质量控制体系。 现阶段，中国还没有严格的中药制剂质量控制体系。中药制剂不同于西药。由于诸多因素和分析实验技术的不完善，大多数药物仅从药效学角度进行分析，无法建立具体的有效成分、药代动力学参数和模型。如何改进现有的分析技术，建立合适的中药分析体系和药物提取及配伍的质量标准体系，仍然是我们当前应该思考的重要问题之一。

5.对照组药物的选择缺乏一定的标准体系。对照药品的选择缺乏一定的标准体系， 在中医临床研究如果功能性疾病的迹象，通常容易选择安慰剂作为安慰剂，或负载测试设计，也就是说，在常规治疗的基础上加和安慰剂，与试验药物，观察实验性药物的治疗作用，也有些人选择西药控制药物。 当前这种选择标准是否科学，安慰剂的使用是否符合医学伦理学的要求，是否加载试验的设计偏向研究的辅助药物，以及是否选择西药作为积极控制药物疗效评价指标是不够的，这些问题都需要进一步考虑和解决。

6.不良反应处置机制不健全。由于中药复方制剂较多，药物进入血液后的作用机制不明确，中药的绝对安全性长期以来被认为是不良反应发生的隐患。目前大部分的药物在临床试验中研究计划后的不良反应处理只是盲目的紧急，医生根据具体的情况处置 ，及时报告有关单位，但对具体的处置药品不良反应（adr）没有统一的标准，缺乏标准操作程序（SOP），不同中相同的不良反应 可能是由于研究者的特定处理的不同因此不同，因此很难统一评价，对于药品上市后不良反应的监管处置是不可能的。

二、医学伦理的问题

1.利益冲突没有被披露或解释。除各级有关国家资金资助外，没有企业和企业等其他利益冲突的报告。

2.临床研究中忽视对受试者的保护。例如，在一项研究中，选择了阿斯韦拉辛阳性对照药，将“成人8-16 mg/次，3次/天”的处方剂量增加一倍至“32 mg/次，3次/天”，持续3个月。没有观察到或安全地检测到不良反应（手册描述了可能的不良反应和少数患者转氨酶增加，溃疡应谨慎使用和其他不良反应）。另一个例子是135例1-13岁的阑尾脓肿住院3年，包括那些腹部脓肿。按照公认的医学原则，应及时进行手术引流，但实验治疗均以抗生素为主，治疗组以口服中药为主。结果显示“症状体征消失，脓肿缩小”，无手术、死亡及并发症发生。这项研究是非常危险和不道德的。

3.同样的原稿又重复了一遍。在文献质量评价中，系统评价了大量在不同期刊上反复发表的同一稿件的检索报告。找到一份文件的两到三份手稿。科研人员不仅要有优秀的科研质量，更要有优秀的道德品质，对科研诚实守信，保证数据的真实性，对课题负有极大的责任。

总之，对于临床研究中的中药制剂，临床研究方案中应包括药物不良反应后的具体处置措施，以保障受试者的权利和健康。

参考文献：

[1]赵庆，中药复方制剂物质基础研究思路及方法探讨．2017.

[2]李敏．浅谈中药制剂临床研究中常见问题分析.2018.