浅析晚期大肠癌靶向治疗的研究进展

浅析晚期大肠癌靶向治疗的研究进展

王翠 1 王雨佳 2

成都中医药大学附属医院 四川成都 610000

摘要：大肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一。其早期确诊率低，绝大多数患者确诊时已失去手术根治性切除治疗的机会。目前晚期大肠癌虽存在多种化疗方案可供临床选择，但受各种因素限制致使患者疗效欠佳。近年来，随着分子靶向药物的迅猛发展，极大的提高了晚期大肠癌患者的总生存时间，越来越多的患者从中获益。本文就大肠癌靶向治疗的研究进展进行综述。

关键字：晚期大肠癌；抗EGFR治疗；抗VEGF治疗

大肠癌包括结肠癌和直肠癌，属消化系统常见恶性肿瘤之一。发病率占恶性肿瘤第3位，死亡率占第5位。^[1]由于早期大肠癌缺乏特异性的临床表现，常易与慢性肠炎、慢性胃炎、痔疮等疾病相混淆，致使早期确诊率降低，绝大多数患者一经发现已属晚期，失去手术根治性切除治疗的机会。目前，晚期大肠癌化疗药物较多，没有明确的治疗标准，现临床多采取FOLFOX4或FOLFIRI为主的全身化学治疗方案，但由于大肠癌患者多属老年、体质偏弱，易产生明显不良反应，故难以耐受长时间的全身化学治疗，且化疗药物对肿瘤细胞缺乏选择性，致使化学治疗在临床应用中十分受限。^[2-4]

近年来，随着分子靶向药物的迅猛发展，以针对表皮生长因子受体（EGFR）及血管内皮生长因子（VEGF）为主的靶向药物极大的提高了晚期大肠癌患者的总生存时间，越来越多的患者从中获益。表皮生长因子受体（EGFR）是ErbB受体家族的跨膜受体，EGFR家族包括四个跨膜受体，即EGFR、HER2、HER3和HER4^[5]。表皮生长因子受体（EGFR）是一种细胞表面受体，在信号传导途径中起着关键作用，它调控细胞增殖、分化、凋亡、血管生成和肿瘤转移^[6，7]。VEGF通路包括5种配体糖蛋白，即VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和胎盘生长因子（PIGF），3种受体蛋白，即VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。其中VEGF-A和VEGFR-2的表达可促进血管内皮细胞增生、迁移，增加血管通透性，诱导血管生长，从而促进肿瘤增殖与转移。^[8]下面将分别描述抗FGFR及抗VEGF的主要靶向药在临床的应用及研究进展。

1. 针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物

1. 西妥昔单抗（Cetuximab）

西妥昔单抗为人鼠嵌合型IgG1EGFR单克隆抗体，通过阻断配体诱导的EGFR酪氨酸激酶磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。此药于2004年美国FDA正式批准上市，用于一线治疗晚期结直肠癌。由DavidCunningham等^[9]将329名患者按1:1随机分配为西妥昔单抗联合伊立替康或西妥昔单抗治疗单药治疗组。结果表示西妥昔单抗联合伊立替康治疗的有效率为22.9%，高于奥沙利铂联合氟尿嘧啶和亮氨酸治疗的有效率（9.6%）；约48%的患者获得了有临床意义的疾病控制；且西妥昔单抗对既往接受过奥沙利铂和伊立替康的患者同样有效，即其可以逆转肿瘤的耐药性。一项由VanCutsemE等^[10，11]研究的结果表明西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗可作为KRAS野生型转移性结直肠癌患者首选的一线治疗方案。西妥昔单抗的出现，使晚期直肠癌患者的无进展生存期和总生存期均明显延长。有研究表明对于潜在可手术切除的大肠癌患者使用西妥昔单抗联合FOLFIRI方案化疗无法从中获益。西妥昔单抗于含铂类化疗方案联合是否可从中获益仍存在争议，尚无统一的标准，仍需继续进一步探索。

2. 帕尼单抗（Panitumumab）

帕尼单抗是完全人源化的IgG2单克隆抗体，与EGFR亲和性更高，药物半衰期更长，能更强的抑制肿瘤的增殖生长。由Jean-YvesDouillard等^[12]的临床研究结果表明，在没有RAS突变的患者中，panitumumab-FOLFOX4与单独使用FOLFOX4相比，无进展生存率（10.1对7.9个月，P=0.004）和总生存率均显著改善（26.0对20.2个月，P=0.04）。此外，研究结果还提示RAS突变及KRAS外显子2突变可作为转移性结直肠癌患者对抗EGFR治疗的预测因子。由SilvinatoA等^[13]所做的一项回顾性研究亦证明FOLFOX-4化疗方案联合帕尼单抗可延长KRAS野生型晚期结直肠癌患者的无进展生存期。

2. 针对血管内皮生长因子（VEGF）的靶向药物

贝伐单抗（Bevacizumab）

贝伐单抗是一种重组人源化、人鼠嵌合型单克隆抗体，可与已知的所有VEGF-A亚型结合，从而抑制内皮细胞增生及阻断新生血管的形成。由HurwitzH等^[14]进行的1项多中心随机Ⅲ期临床试验，将900例患者以1：1随机分为伊立替康、5-FU、LV（IFL）方案+贝伐单抗组与IFL+安慰剂组，结果表明2组有效率分别为45％和35％（P=0.004），无进展生存期（PFS）分别为10.6和6.2个月（P<0.001），总生存期（OS）分别为20.3和15.6个月（P<0.001），有效持续时间分别为10.4和7.1个月。不良反应Ⅲ～Ⅳ度的出血分别为3.1％和2.5％，血栓栓塞分别为19.3％和16.1％，三度蛋白尿均为0.8％，三度高血压分别为10.9％和2.3％，不良反应临床均可控。此研究结果表明贝伐单抗联合IFL方案较单用IFL方案可明显延长晚期结直肠癌总生存率和无瘤生存率，提高客观有效率和缓解时间。由ChiaraCremolini

^[15]等展开的一项开放性、3期研究结果表明FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗可作为晚期大肠癌治疗的另一种选择，但此研究未完全说明此疗法的潜在益处。

总之，随着分子靶向治疗的进一步发展，可用于治疗晚期大肠癌的药物也不断增多，为不耐受化疗或后期复发的患者带来极大的希望。但我们同时也面临更多挑战，比如：1.对于KRAS突变的晚期大肠癌患者，如何从靶向治疗中获取更多益处；2.如何避免或逆转临床上靶向药物耐药性产生的问题；3.如何让靶向药物在维持疗效的基础上同时有效的减少其毒副作用；4.抗-EGFR与抗-VEGF联用是否能产生协同抗肿瘤作用；5.需在PD-1/PD-L1免疫抑制剂领域中做进一步探索，以期研发出安全可用的药物，进一步延长晚期大肠癌患者的生存时间。笔者相信，上述问题在经过众多科研及医护人员的共同努力后，在不久的将来可一一解决，并让晚期大肠癌患者在现有基础上进一步获取更长的生存时间、更高的生活质量及更低的毒副作用。

参考文献

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