胸主动脉夹层与动脉瘤组织中 TGF-β1的表达及其发病机制研究

胸主动脉夹层与动脉瘤组织中 TGF-β1的表达及其发病机制研究

涂明胜

安徽省立医院南区 安徽 230036

中文摘要

【摘要】目的：探讨胸主动脉夹层与动脉瘤组织中TGF-β1的表达及其发病机制。方法：将128名主诉存在急性突发胸痛的患者纳入到观察研究工作中突发急性胸.在这当中将90名判定为胸主动脉夹层(AAD)的病人，设定为病例组，其他38名患者设定为对照组。随后对90名患者在经过医疗救治之后出现好转并出院及在接受完治疗之后无显著想过并宣告死亡的患者依次划分为生存组及死亡组，其各有64名患者、26例患者；对胸主动脉夹层有关的十三种血清标识物质水平进行测定，再通过ROC曲线对AAD进行初阶段的诊断以及对AAD病人在住院期间的预后就进行评价，并依次对不同诊治方式所具有的敏感性、特异性、PPV、NPV以及阴阳性似然比(LR+、LR-)等相关指标进行检测。结果：相较于对照组，病例组中的所有患者，其相应的检测指标都出现了相应的提升，其具有明显的差异性(P<0.01),但是在对比所有患者的Hey时没有发现明显的差异性(P>0.05)最佳早期诊断组合为TGF-β1+CRP+NT-proBNP+D-Dimer,这些平行联合监测指标所具有的灵敏度(Sen)、特异度(Spe)分析结果依次为95.45%、58.33%;联合检测指标的Sen为68.18%。Spe为95.74%；相较于死亡组，生存组除了LP-α、UA以及Hey这三项指标低于生存组外，其余指标都要比生存组患者高，两组数据所具有的差异性都具有统计学涵义(P<0.01)。最优化的住院预后组合评价指标为以下三项的联合指标监测，即D-Dimer、CRP以及ET-1。这三项指标的联合监测灵敏度及特异性依次为92.36%、62.12%；联合序列监测所具有的灵敏度与特异性依次为71.25%、88.23%。结论：检测血清中的单项物质水平在疾病的诊治及手术预后中都有着很大的限制性，而各项指标的联合检测能够起到相互弥补的作用，从而增强其诊断的灵敏性及精确性。

【关键词】胸主动脉夹层；动脉瘤组织；TGF-β1；发病机制；联合检测

Expression and pathogenesis of TGF- SMS 1 in thoracic aortic dissection and aneurysm tissues

Abstract

【Abstract】Objective: to investigate the expression and pathogenesis of TGF- pin 1 in thoracic aortic dissection and aneurysm tissues. Methods: 128 patients with acute chest pain were included. 90 patients with acute aortic dissection (AAD) were in the case group, and the rest were in the control group. Determination of 13 kinds of aortic dissecting aneurysm related to concentration of serum markers, AAD AAD using ROC curve of the early diagnosis and evaluation the prognosis of patients in the hospital, and the sensitivity calculation for different joint diagnosis (Sen), specific (Spe), positive predictive value (PPV), negative predictive value (NPV), positive likelihood ratio (LR +) and negative likelihood ratio (LR) and diagnostic accuracy (AC) and related parameters. Results: compared with the control group, all the indicators in the case group were increased to different degrees, the difference was statistically significant (P<0.01), while there was no statistical difference between the two groups (P>0.05). Sen and Spe were 68.18% and 95.74%, respectively. Compared with the death group, all the indexes in the death group were higher than those in the survival group except lp-male, UA and Hey, and the differences were statistically significant (P<0.01). The optimal combination of in-hospital prognosis was d-dimer +CRP+ et-1, and the Sen and Spe of the three indicators were 92.36% and 62.12% respectively. The Sen and Spe were 71.25% and 88.23% respectively. Conclusion: the detection of single serum marker has certain limitations in the diagnosis and prognosis of aortic disease, but the combination of various serum markers can coordinate and

complement each other, and can effectively improve the sensitivity and accuracy.

【key words】thoracic aortic dissection; Aneurysm tissue; TGF - beta 1; Pathogenesis; The joint detection

胸主动脉夹层与动脉瘤组织中TGF-β1的表达及其发病机制研究

1. 引言

急性主动脉夹层（acute aortic dissection , AAD），在临床当中是较为多见的引发患者出席胸痛病因，其具有急性发病及危重的病情，具有极高病死率。依据相关数据统计表明，AAD患者在发病期间如果没有得到有效的治疗，大约有1%的病人会在发病后的1到2小时内出现死亡的情况，50%以上1周内死亡，但是进行及时有效的药物等方法进行治疗，能够显著提升病人的存活率[1]。近些年来，随着众多临床中众多新型影像学技术的有效使用，从而为诊断主动脉夹层给予了充足的基础支撑，然而以上检测方法都必须对患者进行多次的移动，耗时较长，对重症病人有着非常大的危害性，且医疗费用高昂，所以利用可在床边开展检测工作，且具有较高敏感高、特异性的检测指标开展初期阶段的诊治工作是最佳的诊断方法[2]。当前，有且仅有通过检测单项血清指标进行主动脉夹层的诊断的分析研究,此外，还存在联合使用多项指标进行主动脉夹层的诊治以及手术的预后评估的报道，因此在本课题的研究工作中将所有确诊为AAD的病人作为主要观察目标，并检测患者的相关血清指标，通过患者的ROC曲线及联合诊疗方案，研究不同指标在诊断主动脉夹层的中所具有的价值，及手术的预后评分。TGF-β（转化生长因子-β）信号通路是通过转化生长因子所介导的一系列信号传递的过程。TGF-β信号通路在细胞和组织的生长、分化、发展过程中具有至关重要的地位，对于组织细胞的生长、细胞间质产生、分化、调亡，胚胎发育，器官的形成，免疫功能，炎性反应，创伤修复等有重要的调节作用。近年来，许多文章指出TGF-β/Smads信号通路对心肌纤维化进展有重要意义，认为其与多种器官及组织所出现的纤维化过程具有紧密的联系。转化生长因子β及骨形成蛋白（BMPs）通路还能够对肺动脉平滑肌细胞所出现的不正常增殖进行相应的调节，并且TGF-β及BMP信通道对平滑肌细胞的生长还具有拮抗作用.

2. 对象与方法

2.1 入选对象及分组

入选患者均为近一年内，我院所接收的128例急性胸痛病患，在这当中有90名AAD病人存在于病例组，男性患者与女性患者的人数依次为51例、39例，通过主动脉造影、 主动脉CTA或者MRA检查存在主动脉夹层征象的患者确定为主动脉夹层；其他的病患设定为对照组共计38例，其中男性患者与女性患者的人数依次为21例、17例，通过主动脉CTA或MRA检查清除掉与之相关的病患人数，以上所述的病人当中有7%的患者被确定为心梗死、10.2%的患者被诊断为不稳定心绞痛、28.7%的患者被诊断为肺栓塞、有11.2%的患者被诊断为神经放射痛、有12.0%的患者被诊断为神经性肌肉痛、有16.2%的患者被诊断为胃肠疾病以及有3%的患者被诊断为带状疱疹。在病例组当中，生存组，即经过治疗之后病患出现好转并出院的人数为59例，其中男性患者及女性患者依次为34例、25例；死亡组，即治疗之后无明显效果病人的患者人数为31例，其中男性患者与女性患者依次为17例、14例。

2.2 研究方法

病人在住院之后的3个小时之内，通过EDTA采血器收集5毫升静脉血,并在4个小时之内进行离心分离（转速为每分钟3000转,时间为1分钟）从而获得病人的血清样本。通过日立公司生产的自动生化检测仪开展相应的生化指标检测工作，通过ELISA试剂对TGF-β1指标浓度进行检测。利用我院的电子病历系统对所有病患的临床检验报告及资料进行收集[3]。

2.3 结果判断

各检测指标的正常参考值:TGF-β1为15-30ng/ml。

2.4 统计学方法

统计分析应用SPSS16.0软件处理。计量资料用（ ）表示，计数资料以绝对数和相对数描述，组间差异应用单因素方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。利用ROC曲线分析确定早期诊断主动脉夹层疾病及初步判断夹层患者在院预后评估的各项指标最佳临界值和ROC曲线下面积, AUC）,并分别计算AUO0.7的各项指标及其不同方式联合诊断时的灵敏度。（Sen）、特异度（Spe）、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）、阳性似然比（LR+）、阴性似然比（LR-）、诊断准确度（AC）等相关参数。

3. 结果

3.1 一般资料

病例组中的病患在年纪等一般资料的对比当中没有没有显著的差异性(P>0.05)。并且生存组与死亡组当中，所有病人的年龄、性别对比也没有明显的差异性(P>0.05)。详细数据如表1所示。

表1主动脉夹层病例组与对照组间各指标比较（n、%， ）

窗体底端

注:TGF-β1：转化生长因β1；CRP：C反应蛋白；NT-proBNP：氨基末端脑钠肽前体；D-Dimer： D-〔聚休；cTnl：肌钙蛋白I;CK-BB：肌酸激酶同工酶BB;

MMP-9：基质金属蛋白酶-9；心肌肌球蛋白重链：SMMHC;酶联免疫：SEF;ET-1：血清内皮素;Lp-α：血清脂蛋白-；UA 血尿酸;Hey：血浆同

型半胱氨酸。

3.2 主动脉夹层的早期诊断

与对照组相比，病例组TGF-β1、CRP、NT-proBNP、D-Dimer、cTnl、CK-BB、MMP-9、SMMHC、SELAF、ET-1、LP-α、UA均有不同程度升高,差异具有统计学意义(P<0.01),而Hey于两组间比较未见统计学差异(P>0.05)。见表1。

3.3 主动脉夹层在院死亡风险预测的相关指标

3.3.1 死亡组与生存组相关指标比较

与生存组相比，死亡组患者的D-Dimer、CRP、ET-l、MMP-9、NT-proBNP、CK-BB、TGF-β1、cTnl、SMMHC、SELAF比较都出现了相应的提升，其所具有的差异性存在统计学涵义(P<0.01),而LP-α、UA、Hcy于两组间比较未见统计学差异(P>0.05)(表2)。

表2死亡组与生存组相关指标比较（n、%， ）

3.3.2 ROC曲线分析主动脉夹层在院死亡风险的单独预测价值

各项检测指标ROC的AUC大小，依据从高大到低进行排序可得：D-Dimer(0.862)、CRP(0.841)、ET-1(0.762)、MMP-9(0.609)、NT-proBNP(0.605)、CK-BB(0.582)、TGF-β1(0.561)、cTnl(0.556)、SMMHC(0.550)、SELAF(0.522)、LP-α(0.512)、UA(0.503)、Hey(0.502)；依据其结果可知，D-Dimer,CRP.ET-1具有高强度的敏感性度、特异行以及精确性；而MMP-9、NT-proBNP,CK-BB、TGF-β1、cTnkSMMHC.UA只在评估主动脉夹层的死亡概率预后中具有非常高的特异性，SELAF、LP-α、Hey在评估主动脉夹层死亡概率中所具有的敏感度及特异性都较低。往后的十项指标在评估主动脉夹层死亡概率中所具有的敏感度不高。每个患者住院期间的主动脉夹层病死风险预测参数LR+都低于10,LR-都要高于0.1（详情见表3及图1）。

表3主动脉夹层死亡风险相关指标特征参数

注:TGF-β1：转化生长因子β1；CRP：C反应蛋白;NT-proBNP：前体的末端氨基脑钠肽；D-Dimer：D-1聚体;cTnl：肌钙蛋白I;CK-BB代表的是肌酸同工酶—BB；MMP-9代表的是金属基蛋白酶—9；SMMHC'：平滑肌肌球链;sELAF：水溶性蛋白;ET-1代表的是血清内皮素—1;Lp-ct：血清脂蛋白-a；UA血泵酸;Hey：同型血浆半胱酸;AUC:曲线下面积；Cut off：截断值；Sen代表的是敏感度;Spe代表的是特异性;NOV、PPV依次代表的是阴性和阳性预测数值;LR+、LR-依次代表的是阳性、阴性似然比;AC代表的是诊断精确性。

图1主动脉夹层死亡风险相关指标ROC曲线

4. 讨论

随着世界人口高龄化水平的不断加剧以及影像医学技术的快速发展与广泛使用，使得AAD的病发比例及确诊率得到了有效提升，然而心电图及X光等诊断方法所具有的灵敏度及特异性不高[4]。所以现阶段更加重视于初期阶段的短时间精确AAD诊断方法,在本课题当中主要工作目标是选择操作简单的检测，使用血清标志物对主动脉夹层的病发进行联合诊治以及对患者的预后进行初期的判断[5]。从此次研究分析结果中可以看出，在进行主动脉夹层血清的初期检测过程中，与研究组有关的各项指标，相较于对照组都出现了相应的上升，而CRP是最高的敏感度指标，其灵敏性为86.36%,由于CRP与破损的动脉及免疫表达之间具有非常紧密的连心性 ,在 AAD等慢性疾病当中都鞥能够实现高水平的表达冋讥特异度最高的指标为TGF-β183.33%,在之前的研究汇总证实了TGF-β1的重要分布区域为动脉的中层壁纤维当中，在弹力蛋白的合成及分解的过程中都有所存在，可通过参与弹力纤维的生产促进AAD的发生[6]。然而，简单的指标监测具有阳性率下降及特异性减少的不足之处，而联合指标的监测能够对这一缺陷进行相应的弥补。Yuan Y等[7]的研究发现,NT-proBNP不但是心功能障碍的重要参数，并且AAD病患的NTproBNP水平都出现了相应的提升，该检测指标还表示人体正处在应激状态下。在2014年，欧洲医学界中相关文件中提出将D-Dimer作为诊断主动脉病症的参数[8]。在单中心及多中心的研究过程中发现，AAD的诊断工作，D-Dimer所具有的敏感度及特异性依次为93.5%、63.2%,与本课题所获得的最终研究结果大体相同。不断添加监测指标，敏感度、PPV、NOV以及特异性参数都出现了持续大的上升，然而其上升幅度并不大，意义不大[9]。因此，利用TGF-队CRP、NT-proBNP以及D-Dimer的联合监测在初期的AAD诊断中具有较高的临床价值[10]。血清水平参数不但可以应用于AAD的诊治，同时其对于AAD的预后也极具临床意义。在本课题中对于已确诊住院的病人，在对比死亡组、生存组病人的血清指标中能够得出，CRP具有最高的敏感度其灵敏性为80.76%,之前的相关研究表明在动脉损伤的切片当中能够发现众多的CRP存在于破损的细胞膜表面,高水平的CRP表达能够在短时间内进行死亡发生的预测，与之前研究所得到结论大体相同[11]；而ET-1所具有的特异性是最高的，其数值为87.34%。除此之外,D-Dimer主要参与体内溶解纤维蛋白激活与形成凝结物的过程，反映出血管疾病的严重程度[12]。Staneviciute Z等[13]的研究证明，随着D-Dimer水平不断增加，发生并发症的可能性较大，从而说明了疾病的严重程度以及发生在院死亡风险增加。采用CRP、ET-1、D-Dimer行平行联合时，其灵敏度上升至92.36%,阴性预测值为0.09,行序列联合时，特异度上升至88.23%,阳性预测值为30.22。继续增加检测指标，灵敏度以及特异度的升高幅度甚微[14-15]。因此选取D-Dimer. CRP以及ET-1联合诊断的方式可能有助于评估患者在院生存或死亡情况。

5. 结论

综上所述，通过联合诊断试验发现,TGF-β1、CRP、NT-proBNP以及D-Dimer四项血清学指标有利于AAD的早期诊断，D-Dimer、CRP以及ET-1这三项联合指标所进行诊断的可帮助进行病患预后的评估。

6. 研究不足之处

本文揭示了联合血清学检测在急性主动脉夹层患者诊断中的重要作用。然而这项研究所实行的随访时间太短，样本数较少，大概率会出现结论的偏差，今后将对样本规模进行深入的扩充以及延长随访时间，并利用前瞻性实验展开验证，进而有助于该诊疗方法被广泛应用于临床。

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