头孢他啶侧链酸合成工艺

头孢他啶侧链酸合成工艺

贾方聪

哈药集团制药总厂 黑龙江 哈尔滨 150000

【摘 要】头孢他啶侧链酸乙醇在碱性的条件下，可以发生水解反应，并且得到头孢他啶侧链酸。在合成的过程中，要做好变量的控制，才能得到最大的收率，原料充分发生反应。本文对几个重要的反应条件进行研究分析，主要包括碱的用量、温度控制、溶剂体积比例三部分内容，实现对头孢他啶侧链酸合成工艺的优化。经过实际的试验研究后发现，最佳的反应条件如下：反应溶剂比例为甲醇与水2:1,温度控制在45-50度之间，并且使用6.4g的氢氧化钠和35.6g的原料，持续反应8小时。

【关键词】头孢他啶侧链酸；水解；合成研究

头孢他啶侧链酸为一种中间体，对头孢他啶类药物的治疗有着直接的影响，也是该类药品的重要研究课题，如果找到良好的合成工艺，可以为药物今后的制备提供巨大的帮助。根据对文献的查阅发现，该物质的合成碱性水解，重复难度较高。为此，需要针对该问题，进行试验考察，并且取得了良好的实验成果。

1实验部分

头孢他啶侧链酸乙酯（I）在碱性条件下水解生成头孢他啶侧链酸（II）。向装有冷凝管和机械搅拌的四口瓶中加入化合物（I）35.6g（0.1mol），反应溶剂甲醇334mL和水166mL；NaOH6.4g，在45～50℃搅拌反应8h。用TLC跟踪反应。结束后，加入活性炭2g搅拌1h，滤除不溶物。滤液降温至20℃，用1mol/L盐酸调至pH为7；40～45℃下减压蒸馏回收甲醇，剩余物溶于75mL水中，用1mol/L盐酸调至pH值为3。降温到5℃，继续搅拌30min，抽滤，依次用水50mL、乙腈50mL洗涤滤饼，真空干燥，得到浅黄色固体28.3g。收率为86%。品熔点为177～179℃；Rf=0.47(硅胶板，展开剂PE∶AcOEt=1∶1)；1HNMR(300Mz，DMSO)δ(×10-6)1.37(15H,s,CH3)，6.76（1H,s,thiazole5-H）,7.25(2H，s，NH2)。

2结果与讨论

通过反应原料（I）的结构上看，分子内存在两个可发生水解的酯基团，要想保留肟羟基上取代基———异丁酸叔丁酯基，切掉乙氧基，生成目的产物，必须控制反应条件，来进行选择性水解。酯的水解反应属亲核取代反应，该反应物中两个羰基，由于受极性作用，使碳位具有正电性，存在两个使亲核试剂－OH进攻的反应中心，但是两个酯基团所处环境不同，异丁酸叔丁酯基处的碳由于受立体位阻的原因，亲核试剂－OH不易进攻，反应困难。但如果控制反应条件不当，可能有副反应发生。同时，酯的水解是一个可逆反应，要控制好反应条件，如温度、溶剂配比、碱的用量等，才能获得较高收率的目的产物。

2.1溶剂对反应收率的影响

在实际的实验过程中，要选择适合的溶剂，并且对于溶剂的要求较高，不但要对原料有着良好的溶解性，还需要对碱有着良好的溶剂型，这样才能促使均相反应的发生，根据研究分析以后，最终采用混合物作为反应的溶剂，将水、甲醇作为原料制成混合物，并且对收率的影响进行分析，采取不同的体积比进行试验。使用的具体原料如下：35.6g化合物、6.4gNaOH、500ml溶剂。将准备好的实验原料防治在一起，并且采用加热搅拌的形式，持续8h，即完成整个实验，并且具体的试验结果如下表1。

表 1 选用不同溶剂对化合物（II）的收率的影响

根据图表1，可以清楚看到在不同的体积比下，收率存在较大差异，在体积比为2:1时，收率达到最大。根据对实验情况的分析研究以后，认为是甲醇量不足造成的，由于甲醇较少，导致反应物难以溶解在溶剂中，无法充分发生均相反应。在甲醇占比较高时，碱无法充分溶解，同样不利于反应的进行，收率较低。

2.2碱用量对收率的影响

准备以下几种材料：35.6g化合物、334ml甲醇、166ml水，将原料采用高温搅拌的实验方式，并且持续反应8h，最终得到表2数据。

表 2 碱的用量对化合物（II）的收率的影响

注：碱的用量为氢氧化钠与原料（I）摩尔数之比。

通过图表2，可以清楚看到，当碱永联较低时，收率也同样较低。反之亦然，在碱用量较高时，收率也在随之提升。其中在用量为1:1.6时，收率达到最大值。在此基础上，进行碱用量的增加，收率也基本不会出现较大变化，而是呈现出平稳的状态。根据实际的试验研究，综合考虑氢氧化钠的利用率、产物收率等等方面的影响以后，可以确定碱的最佳量，为1:1.6.

2.3反应温度对于收率的影响

温度对于收率也有着不小的影响，本文采取试验的方式，对温度与收率的关系进行研究分析。使用的具体原料如下：35.6g化合物、6.4gNaOH、500ml溶剂。将准备好的实验原料放置在一起，采用加热加班的方式，持续反应8h，最终得到表3。

表 3 温度对化合物（II）的收率的影响

由表3可见，随着温度增加，收率明显增加。在45～50℃时，产物的收率为86%，在较高温度时，收率低的可能原因是反应原料中的两个酯基团都水解所致。

3结论

根据上述的实验研究，可以得到头孢他啶侧链酸合成的最佳工艺，原料为35.6g化合物、6.4g氢氧化钠，采取甲醇与水混合的方式制备出溶剂，并且比例控制在2:1，一共使用500ml的溶剂进行反应。反应的温度要控制在45-50度之间，并且持续反应8h，可以保证合成的收率在86%左右。本文采取试验的研究方式，通过改变试验条件的方法，测得最佳的合成收率达到最大的条件，重点研究溶剂体积比例、温度、碱用量几部分内容，希望为头孢他啶侧链酸今后的合成提供参考和借鉴。

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