盐酸头孢卡品酯片药理毒理研究

盐酸头孢卡品酯片药理毒理研究

姜晴

太仓市市场监督管理局信息统计与分析中心 215400

摘要：目的研究盐酸头孢卡品酯片对近年来临床分离革兰阳性、革兰阴性致病菌的体外抗菌活性。结果显示盐酸头孢卡品酯对革兰阳性和革兰阴性致病菌均呈现有强抗菌活性，具有广谱抗菌作用；对所试金葡菌MRSA、MSSA、表葡菌MRSE、MSSE及其产β-内酰胺酶和产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌，产气肠杆菌，弗劳地枸橼酸杆菌的抗菌活性明显强于头孢克洛头孢克肟和头孢曲松；对变形杆菌抗菌作用强。并通过对急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变试验进行毒理研究。

关键词：盐酸头孢卡品酯；药理；毒理

盐酸头孢卡品酯是第三代口服头孢类抗生素，由日本盐野义公司开发，于1997年以Flomox的商品名首次上市。盐酸头孢卡品酯与其他头孢抗生素相比较具有（1）对各种β-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性；（2）抗菌谱广、抗菌活性强，适应症广泛；（3）对已耐药的菌珠有效，临床用药更广泛的三大优势。

1.药理药效学研究

1.1 抗菌作用

1）盐酸头孢卡品酯吸收时被肠管壁的酯酶水解成具有抗菌活性的产物。

2）头孢卡品酯的活性产物体外试验表明对需氧性及厌氧性革兰氏阳性和革兰氏阴性菌具有广谱的抗菌作用。此外，对青霉素耐药的肺炎球菌及氨苄青霉素耐药的流感嗜血杆菌有效。

3）对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定。

4）体外抗菌作用研究表明，最小杀菌浓度和最小发育抑制浓度一致。

1.2 作用机制

头孢卡品酯的活性产物与金黄色葡萄球菌的青霉素结合蛋白位点1、2和3具有很强的结合性。与大肠菌和普通变形菌细胞壁合成所需酶PBP3位点具有很强的结合性。从而阻断细菌细胞壁的合成发挥短时、强效的杀菌力。

1.3 药效学试验研究

盐酸头孢卡品酯对近年来临床分离革兰阳性、革兰阴性致病菌的体外抗菌活性，与临床常用的头孢克洛，头孢克肟和头孢曲松比较，盐酸头孢卡品酯对革兰阳性和革兰阴性致病菌均呈现有强抗菌活性，具有广谱抗菌作用；对所试金葡菌MRSA、MSSA、表葡菌MRSE、MSSE及其产β-内酰胺酶和产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌，产气肠杆菌，弗劳地枸橼酸杆菌的抗菌活性明显强于头孢克洛头孢克肟和头孢曲松；对变形杆菌抗菌作用强。

1.4 一般药理

1）对一般症状的影响

头孢卡品酯以800mg/kg单剂量口服给药后可导致小鼠自主活动轻度下降，次日100mg/kg或以上剂量重复剂量口服给药后可致便溏，第3日给药后未见异常症状。头孢卡品酯以200mg/kg或以上剂量口服给药可导致狗的呕吐反应。

2）对中枢神经系统的影响

头孢卡品酯以800mg/kg剂量口服给药后，对小鼠的中枢神经系统无影响。

3）对躯体神经系统的影响

头孢卡品酯以800mg/kg剂量给药后，对小鼠或大鼠的躯体神经系统无影响。

4）对呼吸和循环系统的影响

对清醒的猫或麻醉的狗，头孢卡品酯以800mg/kg剂量十二指肠给药后，无明显呼吸频率、心率或血压的变化。

5）对自主神经系统的影响

对麻醉的猫，头孢卡品酯以800mg/kg剂量给药后，对电刺激自主神经以及乙酰胆碱、去甲肾上腺素诱发的反应无影响。

6）对胃肠道的影响

头孢卡品酯以100mg/kg或以上剂量重复口服给药后可明显抑制小鼠的肠管炭末的输送功能。头孢卡品酯以100mg/kg剂量静脉注射给药后能短暂地抑制家兔在体胃的自律活动。头孢卡品酯给药剂量达1000mg/kg，对大鼠胃和回肠的自律活动无影响，头孢卡品酯给药剂量达2000mg/kg，对大鼠胃和胆汁的分泌机能无影响。

7）对平滑肌的影响

头孢卡品浓度为10^-4M，对离体胃和回肠收缩机能无影响。

8）对肾功能的影响

大鼠头孢卡品酯单剂量口服给药达1600mg/kg，对肾功能参数无影响，大鼠头孢卡品酯重复剂量200mg/kg或以上口服给药，可使尿量、尿钠以及尿Na/K比率下降，尿渗透压增加。

9）对血液的影响

头孢卡品浓度为50mg/ml对家兔无溶血反应。头孢卡品酯给药剂量达1600mg/kg对大鼠的凝固机能无影响。

2.毒理研究

2.1 急性毒性

1）大鼠

头孢卡品酯以2500和5000mg(效价)/kg剂量予以雌雄大鼠口服给药，未见毒性反应。

头孢卡品酯雌雄大鼠口服给药的最大耐受剂量为5000mg(效价)/kg或以上。

2）比格犬

头孢卡品酯以1000和2000mg(效价)/kg剂量予以雌雄比格犬口服给药，未见毒性反应。

头孢卡品酯雌雄比格犬口服给药的最大耐受剂量为2000mg(效价)/kg或以上。

2.2 长期毒性试验

1）大鼠6个月重复口服给药毒性

大鼠6个月重复口服给予头孢卡品酯100、300和1000mg/kg，观察药物的作用后得出以下结果：

各剂量组均可见轻度便溏，1000mg/kg剂量组雌雄大鼠轻度发育抑制。各剂量组雄性大鼠均可见轻度摄食量和摄水量增加。1000mg/kg剂量组许多雌性大鼠给药中期性周期异常，但是给药后期与对照组相比，未见统计学差异。

各剂量组均未见与受试物相关联的死亡发生。

300和1000mg/kg剂量组轻度的尿量和尿pH下降。

各剂量组雄性大鼠血液学检查，白细胞计数下降。

各剂量组雌雄动物剖检可见盲肠扩张和盲肠重量增加。各剂量组肾脏重量剂量依赖性增加。300和1000mg/kg剂量组可见轻度的肌肉异常变化，包括肌纤维的变性和坏死，并可见肌纤维膜核增加以及脂肪细胞浸润。

于28日的恢复期间上述变化消失或减轻。

光镜检查、听觉检查、血生化检查、骨髓和肝脏生化检查均未见与受试物相关联的异常变化。

300和1000mg/kg剂量组组织病理学检查可见异常变化。

综上所述，大鼠6月重复口服给药的最大无毒剂量为100mg/kg/日。

2）比格犬6个月重复口服给药毒性试验

比格犬6个月重复口服给予头孢卡品酯25、50和100mg/kg，观察药物的作用后得出以下结果：

各剂量组未见动物死亡。

100mg/kg剂量组骨骼肌检查可见轻度的肌肉异常变化。

比格犬头孢卡品酯单剂量或长期重复剂量口服给药后，血浆头孢卡品酯浓度结果表明未见药物在体内的蓄积作用。

动物的一般状况、体重、摄食量、听觉检查、尿常规检查、血液学检查、骨髓检查、血生化检查、肝脏生化检查和脏器重量检查均未见与受试物相关联的异常变化。

100mg/kg剂量组组织病理学检查可见异常变化。

综上所述，比格犬6月重复口服给药的最大无毒剂量为50mg/kg/日。

2.3 生殖毒性

1）大鼠胚胎的器官形成期生殖毒性试验

头孢卡品酯100、300和1000mg/kg剂量组口服给药对大鼠的器官形成期生殖毒性，并与头孢特仑酯1000mg/kg剂量组进行比较。

① 亲代动物

头孢卡品酯各剂量组和头孢特仑酯1000mg/kg剂量组给药后亲代动物可见便软。头孢卡品酯1000mg/kg剂量组妊娠末期体重增幅轻度的下降。各剂量组给药期间摄食量减少或趋于减少，给药末期增加。各剂量组给药初日摄水量减少，之后增加。妊娠21日或离乳日剖检，各剂量组盲肠重量增加。

② F1胎仔

头孢卡品酯各剂量组和头孢特仑酯1000mg/kg剂量组均未见对胎仔存活性的影响，也未见对胎仔的致畸作用。

③ F1胎仔生后观察

头孢卡品酯300和1000mg/kg剂量组，以及头孢特仑酯1000mg/kg剂量组可见胎仔在子宫内发育延迟。F1胎仔的生存性、成长、发育分化、反射机能、性成熟、情动性、学习能力和生殖能力均未见与受试物相关联的异常变化。

综上所述，头孢卡品酯对亲代动物一般毒性的最大无毒剂量在100mg/kg/日剂量组以下，对生殖能力最大无影响的剂量为1000mg/kg/日，对F1胎仔存活性和致畸作用的最大无毒剂量为1000mg/kg/日，对F1胎仔生后的最大无影响的剂量为1000mg/kg/日。

2）家兔胚胎的器官形成期生殖毒性试验

头孢卡品酯3.3、10和30mg（效价)/kg剂量组口服给药对家兔的器官形成期生殖毒性，并与头孢特仑酯30mg/kg剂量组进行比较，对照组予以0.5%甲基纤维素水溶液。

① 亲代动物

头孢卡品酯30mg/kg剂量组母兔11/16例于妊娠末期发生流产。头孢卡品酯10和30mg/kg剂量组摄食量减少和体重增幅下降。头孢卡品酯30mg/kg剂量组卵巢重量下降和盲肠重量增加。血液学检查，头孢卡品酯30mg/kg剂量组白细胞计数和血小板计数增加。血液生化检查，头孢卡品酯30mg/kg剂量组甘油三酯、总胆固醇和胆红素增高。

② F1胎仔

头孢卡品酯10mg/kg剂量组胎仔存活性下降，该剂量组胎仔体重有下降趋势。胎仔的外表检查、骨骼和内脏检查均未见与受试物相关联的异常变化。

未见对胎仔的致畸作用，胎仔的骨骼发育正常。

综上所述，头孢卡品酯对亲代动物一般毒性的最大无毒剂量为3.3mg/kg/日，对F1胎仔存活性和致畸作用的最大无毒剂量为30mg/kg/日。

2.4 致突变

1）细菌回复突变试验

受试菌株沙门氏菌TA100、TA1535、TA98 、TA1537和大肠杆菌WP2 (uvrA)在代谢活化存在或不存在的条件下试验浓度范围为0.04-2.5µg/平皿，与对照组相比，受试组虽有回变菌落数增加，但并未显示出剂量依赖性关系。

研究结果表明，头孢卡品酯在受试条件下，细菌回复突变试验为阴性反应。

2）中国仓鼠细胞染色体畸变试验

在无代谢活化系统条件下，头孢卡品酯使用浓度为110、55或27.5µg/ml与菌株作用24或48hr，以及在有代谢活化系统条件下，头孢卡品酯使用浓度为320、160或80µg/ml与菌株作用，染色体畸变细胞出现频率与溶剂对照组无显著差异。

研究结果表明，头孢卡品酯在受试条件下，中国仓鼠细胞染色体畸变试验为阴性反应。

3）小鼠微核试验

小鼠采用头孢卡品酯500、1000和2000mg/kg/日1次或2次口服给药，溶媒对照组予以0.5%甲基纤维素水溶液1次或2次口服给药，给药容量为10ml/ kg，给药后24h处制作骨髓细胞涂片标本观察。各组给药组骨髓微核化多染红细胞的发生率与对照组相比无显著性差异。

研究结果表明，头孢卡品酯在受试条件下，头孢卡品酯的小鼠微核试验为阴性反应。

3.对药理毒理研究的综合分析和评价

文献资料报告结果显示：盐酸头孢卡品酯对其敏感的葡萄球菌、链球菌、淋球菌、莫拉杆菌、丙酸杆菌、枸橼酸杆菌、克雷白菌、大肠杆菌、沙雷菌、变形杆菌、普罗威流感嗜血杆菌、消化链球菌、拟杆菌属，普氏菌属(二路普雷沃氏菌除外)，痤疮菌引起的各种感染性疾病有效。急性毒性、长期毒性及特殊毒性文献资料结果未见盐酸头孢卡品酯的毒性反应。

参考文献

http://mmxgrmtofrgmxrxfroffkgkk.shionogimed.swl.med-host.com/member/interview/img/pdf/FMX.pdf（30-45，82-84）

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