天然活性多肽抗肿瘤活性及作用机制研究进展

天然活性多肽抗肿瘤活性及作用机制研究进展

丁爽

黑龙江宝庆隆生物技术有限责任公司 黑龙江省 大庆市 163000

摘要：恶性肿瘤目前已成为严重威胁人类身心健康的重大疾病之一。现代临床实践表明，从药用植物和海洋生物等天然产物中提取的活性成分，如萜类、生物碱类、多糖类、挥发油类和多肽类等均能有效抑制肿瘤细胞生长。基于此，本文通过对于天然来源的抗肿瘤活性肽种类以及天然抗肿瘤多肽作用机制进行了研究，希望能够为相关人员提供参考。

关键词：天然产物；抗肿瘤；活性成分；作用机制

1、天然来源的抗肿瘤活性肽种类

1.1微生物源抗肿瘤多肽

微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。

细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。

1.2动物源抗肿瘤多肽

动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge ^[1]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L‾1 。

1.3植物源抗肿瘤多肽

从天然植物或生物中寻找具有抗肿瘤活性的药物组分是目前乃至以后抗肿瘤药物研究的主要途径。人们已从多种植物中分离出了有抗肿瘤活性的物质。如，夹竹桃科植物（长春花）、珙桐科旱莲属植物（喜树）、卫茅科美登木属植物（美登木）、红豆科植物（紫杉）、百合科秋水仙属植物（秋水仙）等。其中，从紫罗兰中分离出较多环肽，这些环肽对细胞有较强的细胞毒性。它通过直接结合DNA导致核小体结构的进一步破坏，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。

1.4从海洋微生物中提取的多肽

20世纪50年代初，人们开始了从海洋微生物次级产物中筛选抗肿瘤活性物质，随着分子生物学的发展，大规模快速筛选，组合化学，基因工程的应用加快了药物开发的进程，越来越多的微生物提取物及次级代谢产物被发现具有抗肿瘤活性且机制多样。有关具有抗肿瘤活性的海洋微生物代谢产物的研究表明，生物碱类、大环内酯类、萜类、醚类、肽类、酰胺类以及醌类化合物具有较好的抗肿瘤活性，也因此成为抗癌新药研发的重点。

2、天然抗肿瘤多肽作用机制

2.1直接杀伤肿瘤细胞

多肽通过多种机制作用于肿瘤细胞：①激活细胞经典的凋亡途径；②接作用于肿瘤细胞膜,引起细胞膜电位的变化，增加其渗透性，诱导细胞死亡；③具有跨膜穿透序列，进入肿瘤细胞发挥其细胞毒性，杀伤肿瘤细胞。某些癌基因和抑癌基因表达异常引起细胞增殖与凋亡异常，导致肿瘤发生。诱导细胞凋亡是许多抗肿瘤药物机制之一。

2.2抑制肿瘤新生血管生成

无论原发性肿瘤或继发性肿瘤在生长扩散的过程中都依赖血管生成，肿瘤生长超过l~2 mm3时，就必须有新血管生成来提供足够的血液供应，新生血管的形成是一个非常复杂的生物学过程，与恶性肿瘤侵袭、转移及术后的复发密切相关。血管生成是肿瘤浸润生长和转移的必要条件，抑制肿瘤血管形成，切断其生长和转移的命脉，将成为治疗肿瘤的重要途径。血管生成的重要机制是：1)FN通过其特异的受体α5β1介导信号传导途径来调节内皮细胞生长、分化及迁移等功能；2)血管新生因子VEGF、PDGF的正常表达及它们与其受体的结合，防止新生血管的形成是为了减少肿瘤大小和转移。HM-3是由18个氨基酸组成的多肽，在体内和体外的药效学研究指出，其可以抑制血管内皮细胞的迁移和血管生成，体内抗肿瘤疗效明显^[2]。

2.3抗肿瘤的免疫调节作用

细胞在癌变的过程中出现具有免疫原性的一些大分子物质，即肿瘤特异性抗原，由于这些抗原长期刺激机体免疫系统，从而出现免疫耐受，使肿瘤细胞逃脱了免疫监视。防御素是内源性防御肽，有助于调节机体的固有免疫和适应性免疫。人类防御素可以增强免疫系统对肿瘤抗原的识别，促进体内促炎性反应细胞因子的分泌和活化，引发机体的免疫应答，增强机体对肿瘤细胞的免疫监视作用。

由于免疫系统知识的快速发展，目前用免疫途径消除肿瘤细胞成为抗肿瘤探索的主要途径。在研究人端粒酶反转录酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)的多重抗原肽在体内引发强烈的抗肿瘤免疫应答中发现，其是对癌症的新型免疫疗法。多重抗原肽在细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxie Tlymphocyte，CTL)的表位hTERT和辅助性T细胞表位hTERT结合后，可以改善hTERT多重抗原肽的免疫原性，增强hTERT多重抗原肽的抗肿瘤免疫应答。

2.4抑制肿瘤的转移

肿瘤转移一直是肿瘤治疗的障碍，是导致肿瘤患者死亡的主要原因，某些多肽可以通过抑制肿瘤细胞的转移来抑制肿瘤的发展。多肽TMTPl是一种新的抑制肿瘤转移的多肽，是利用细菌肽展示系统筛选的肿瘤归巢肽，是含5个氨基酸的多肽，直接命名为TMTPl。TMTP1多肽能够和多种转移癌细胞结合，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌和胃癌细胞。

2.5氧化与辐射损伤

过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶是构成生物体内抗氧化酶，它们减少或防止活性氧的产生，使细胞分裂发生抑制，导致肿瘤生长的抑制。

2.6肿瘤疫苗

最近几年在多肽疫苗领域的研究为抗肿瘤免疫提供了新的见解和策略，使肿瘤疫苗不仅在制备技术方面更成熟，而且在临床上也取得了成功。肿瘤发展的早期阶段或经过临床治疗肿瘤缩小后是肿瘤疫苗接种的最佳时期，接种后在肿瘤细胞周围产生一种炎症氛围，有激活的(CD4+、CD8+)T细胞、树突状细胞、共激活的自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞等，通过各种机制(如肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体和穿孔素)诱导肿瘤死亡。肿瘤多肽疫苗的这种免疫疗法是一种最理想的抗肿瘤治疗方法。多肽由于其分子量小，活性高，成为制备肿瘤疫苗的理想物质。

3、天然抗肿瘤多肽药物研发现状及展望

目前已有大量抗肿瘤天然活性肽在进行作用机制、结构优化的研究。希望获取特异性强、克服肿瘤耐药性的活性肽。多肽药物的设计方向都是尽可能使药物在有效的时间、准确的部位发挥有效的药理作用。因此，研究活性肽作用机制，设计最优功能的抗癌多肽是目前急需解决的问题。此外，如何克服肽类在体内易被降解，天然产物产率低等问题是多肽药物研发的难点。近年来，随着科学技术的进步，研究手段不断完善，肽类合成成本已大幅度降低，多肽长效化手段也日益丰富，因此有望合成针对不同功能的抗肿瘤活性肽。相信不久将来可以研发出选择性高、半衰期长而高效的抗肿瘤多肽类药物。

参考文献：

[1]周畅.东方铃蟾活性多肽的分离鉴定及功能研究[D].天津医科大学,2017.

[2]李柏航.瘤背石磺天然活性肽的制备及其生物活性研究[D].上海海洋大学,2017.