阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并肝功能异常 2例分析

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并肝功能异常 2例分析

郭娜，郁水华

航天中心医院 老年医学一科，北京 100049

关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS），肝功能

中图分类号：

文献标志码：A

2019年初我科收治了2例阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并转氨酶升高的患者，分析如下：

1、病例一：

男性，32岁，航天系统职工，平素从事轻体力劳动，身高170cm，体重大于120kg，体重指数（BMI）大于83.0kg/m²，此次因“夜间打鼾、憋醒伴日间嗜睡5年，加重半年”入院，详细询问相关病史：患者5年前开始出现夜间打鼾明显，伴夜间憋醒、严重口干，需起床饮水2-3次；日间嗜睡、乏力、记忆力减退、激动易怒，晨起头痛、头晕、口干，未进行检查及治疗；患者近半年体重较前明显增加，约30kg，上述症状显著加重，曾因开车时犯困发生2次交通事故。既往史：无肝炎、肝硬化、肝恶性肿瘤等肝脏病史，有吸烟、饮酒史，无食物、药物过敏史。入院查体：体温36.8℃，心率112次/分，呼吸19次/分，血压127/86mmHg,意识清楚，言语流利，步态不稳，腹软，肝脏未触及，肝区无叩击痛，Murphy征阴性，双下肢重度指凹性水肿。Epworth嗜睡量表：20分，重度嗜睡，属病理性，需要临床积极干预。辅助检查：PSG：每小时睡眠呼吸暂停低通气的次数即AHI=71/小时，以阻塞性睡眠呼吸暂停为主，最低Sa0₂77%，睡眠结构紊乱，符合重度OSAHS的诊断。肝功能：谷丙转氨酶（ALT）122.5 IU/L（正常值9.0 IU/L-50.0 IU/L）, 谷草转氨酶（AST）84.0 IU/L（正常值15.0 IU/L-40.0 IU/L），甲状腺功能、甲胎蛋白、癌胚抗原均在正常范围。腹部超声：脂肪肝。

入院诊断及治疗：重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、肝功能异常、脂肪肝、低蛋白血症、窦性心动过速。治疗上：患者入院后给予佩戴BiPAP无创呼吸机治疗，但因患者配合较差，夜间使用无创呼吸机时间较短，症状改善不明显；并给予还原谷胱甘肽保肝治疗，保肝治疗后5天复查肝功能：ALT 106.9 IU/L, AST 67.4 IU/L，较前稍有好转。

2、病例二：

男性，62岁，航天系统退休职工，平素不干家务，身高170cm，体重70kg，BMI 24.2 kg/m²,此次因“头晕、颜面部浮肿，伴活动后喘憋1月”入院，详细询问相关病史：患者夜间打鼾明显，常有呼吸暂停现象及张口呼吸，常有夜间觉醒，伴喘憋，未重视，近1月记忆力下降明显，血压偏高，常常因小时发脾气，情绪变化大。既往史：高血压、高脂血症、脑梗死病史16年，2018年先后出现腰3椎体压缩性骨折、右踝骨折，有吸烟、饮酒史，无食物、药物过敏史。入院查体：体温36.5℃，心率90次/分，呼吸20次/分，血压130/70mmHg,意识清楚，言语流利，行走需搀扶，腹软，肝脏未触及，肝区无叩击痛，Murphy征阴性，双下肢轻度指凹性水肿。Epworth嗜睡量表：17分，重度嗜睡，属病理性，需要临床积极干预。辅助检查：PSG：每小时睡眠呼吸暂停低通气的次数即AHI=27.6/小时，以阻塞性睡眠呼吸暂停为主，最低Sa0₂81%，睡眠结构紊乱，符合重度OSAHS的诊断。肝功能：谷丙转氨酶（ALT）41.9 IU/L（正常值9.0 IU/L-50.0 IU/L）, 谷草转氨酶（AST）63.4 IU/L（正常值15.0 IU/L-40.0 IU/L），甲状腺功能、甲胎蛋白、癌胚抗原均在正常范围。腹部超声：肝脏未见明显异常。

入院诊断及治疗：脑供血不足、重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、肝功能异常、高血压、高脂血症、糖耐量异常、腔隙性脑梗死、骨折术后。治疗上：患者入院后积极治疗原发疾病，建议3月后门诊复查多导睡眠监测、肝功能，必要时佩戴无创呼吸机。

3、分析总结：

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS）是临床上一种十分常见的疾病，近年来，越来越引起各学科关注，主要因为人体在睡眠状态时，出现上气道不完全阻塞或完全阻塞，且夜间伴有呼吸暂停或打鼾的现象，进而导致患者发生心脑肺血管并发症、多脏器损伤及白天嗜睡等症状，最终形成临床综合征。研究表明，其机制可能为阻塞性睡眠呼吸暂停可导致患者夜间睡眠中间歇性低氧，引起氧化应激并激活全身炎性反应，促进白细胞介素-6和肿瘤坏死因子α等炎症因子的增加，引起血管内皮细胞损伤，对体内多脏器、多系统造成损伤。

OSAHS的发生有许多危险因素，例如：高龄^[1]，性别^[2]，家族史^[3]，饮酒^[4]，肥胖

^{[5, 6]}，高血压^[7]等，其中，BMI≥28 kg／m²是OSAHS最重要的危险因素，本例患者BMI大于83.0kg/m²，属于重度肥胖，首先，肥胖引起上呼吸道脂肪的沉积、颈围增加，从而使上呼吸道横截面积减少、顺应性下降，增加其在睡眠过程中的可塌陷性，从而引起OSAHS 的发生^[8]。其次，肥胖还引起内脏脂肪的堆积，导致横隔运动受限，胸廓和肺的顺应性下降，肺脏扩张受限，肺容积减少，睡眠期间加重缺氧^[9]。最后，OSAHS与肥胖之间形成一种恶性循环，OSAHS 通过低氧血症及高碳酸血症引起体重增加，有研究表明其机制可能为：（1）OSAHS 降低生长激素分泌，减少脂肪分解，造成血脂升高，同时增加儿茶酚胺分泌，加强脂肪动员，致使脂代谢紊乱的产生^[10]；（2）OSAHS通过诱发食欲肽及瘦素的表达失衡，增加患者食欲，促进患者摄入偏多^[11]；（3）OSAHS通过作用于胰岛β细胞，使其减少胰岛素的分泌，降低胰岛素受体的敏感性，同时增加游离脂肪酸导致胰岛素抵抗的产生^[10]；（4）OSAHS通过激活下丘脑—垂体—肾上腺轴，升高血糖，增加内脏脂肪沉积而形成肥胖^[10]。询问以上2例患者日常饮食及运动情况，病例1患者经常外出聚餐，喜油腻饮食，间断饮酒，平素除早中晚一日三餐外，常常有加餐情况，且加餐量多；病例2患者由于近1年出现2次骨折，平素活动明显减少。2例患者BMI指数均偏高，肥胖可引起OSAHS症状加重。

除此之外，2例患者入院后化验检查结果提示：转氨酶升高，病例1中谷丙转氨酶（ALT）较谷草转氨酶(AST)升高明显，病例2中仅谷草转氨酶(AST)升高。近年来OSAHS导致肝损害的研究日渐受到关注，有研究表明超过1/3的OSAHS患者出现肝功能异常^[12]，国外也有研究发现重度OSAHS是独立于年龄、BMI而导致肝脏转氨酶水平升高的危险因子^[13]。有学者提出其发生机制可能为：OSAHS导致慢性间歇性低氧血症（chronic intermittent hypoxia，CIH），引起肝小叶中央区细胞坏死及转氨酶急剧上升，即“缺氧性肝炎（Hypoxic hepatitis，HH）”^[14]。国外文献指出HH的诊断依据为：转氨酶在短时间内急剧上升至正常上限的20倍以上，或者病理上满足肝小叶中央区细胞坏死的特征^[15]。但国内有研究报道OSAHS 组中出现AST异常的平均值为（29.28±11.87）IU/L，ALT异常的平均值为（35.83±16.16）IU/L^[12]。病例1患者以ALT升高为主，转氨酶升高为正常值2倍以上，并未满足20倍以上的诊断标准，且由于条件所限，也未完成肝脏穿刺活检，但我们给予积极保肝治疗后，转氨酶仍未完全恢复正常，故我们认为不能排除HH造成肝损伤的可能性。并且也有研究表明：肝损害的严重程度与OSAHS 的夜间血氧饱和度的下降程度相关^[12]，本例患者夜间最低Sa0₂77%，达重度缺氧，故我们有理由认为夜间低氧血造成了肝细胞的损伤。另外，肥胖也是非酒精性脂肪肝疾病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的重要危险因子，与NAFLD的发生及发展密切相关，NAFLD 是引起肝转氨酶升高的最常见原因之一^{[16, 17]}，此患者肥胖诊断明确，可能合并NAFLD。病例2中患者肝功能异常以AST轻度升高为主，考虑可能因为患者夜间缺氧情况（最低Sa0₂81%）较病例1轻，故引起肝功能损伤较轻。

在治疗方面，国内外研究均表明：给予BiPAP无创呼吸机治疗的效果突出,可有效改善其夜间血氧饱和度,解除患者夜间打鼾、呼吸暂停等症状^{[18, 19]}。但2例患者均未给予无创呼吸机治疗，其原因可能为我科室治疗OSAHS经验不足，欠缺个体化治疗方案的制订，对面罩的选择、无创呼吸机参数的设置及有效的心理安抚等方面缺乏经验，在今后的治疗方面仍需不断学习、探索。

综上所述，2例患者肥胖与OSAHS诊断明确，出现肝功能异常可能为多种因素共同作用的结果，但无论肥胖或OSAHS，我们都强烈建议患者从改变生活方式开始，包括合理饮食、加强锻炼、减重、戒烟酒等，同时建议患者夜间佩戴无创呼吸机改善氧合，正确认知疾病，早日干预治疗。

X参考文献

[1] 张盼盼，汪彦辉，韩晓庆，等. 丁苯酞对老年OSAHS患者氧化应激及认知功能的影响[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2018,32(18):1422-1425.

[2] 郑雪松，郝锐，后农生. OSAHS患者睡眠监测性别差异分析[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2010,24(16):753-754.

[3] 易春艳，邱芸，李德宏，等. OSAHS 患者相关因素调查分析[J]. 医学美学美容（中旬刊）,2014(6):13.

[4] 高蔚，肖永龙，施斌，等. 饮酒及ADH2、ALDH2基因多态性与OSAHS的关系[J]. 临床误诊误治,2018,31(1):73-77.

[5] 张祎祥. 肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的关联性分析[J]. 中外医学研究,2018,16(33):120-121.

[6] 龙淑珍，苏红. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征肥胖患者睡眠监测指标的特点分析[J]. 中国医学创新,2018,15(2):61-65.

[7] 杨傲. 青少年肥胖人群发生阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的相关代谢高危因素[J]. 世界睡眠医学杂志,2018,5(7):846-848.

[8] Bhattacharjee R, Kheirandish-Gozal L, Spruyt K, et al. Adenotonsillectomy outcomes in treatment of obstructive sleep apnea in children: a multicenter retrospective study[J]. Am J Respir Crit Care Med,2010,182(5):676-683.

[9] Canapari C A, Hoppin A G, Kinane T B, et al. Relationship between sleep apnea, fat distribution, and insulin resistance in obese children[J]. J Clin Sleep Med,2011,7(3):268-273.

[10] 阮玉婷，孙嘉，蔡德鸿. 肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征[J]. 国际内分泌代谢杂志,2012,32(4):234-235, 238.

[11] Zechner R, Kienesberger P C, Haemmerle G, et al. Adipose triglyceride lipase and the lipolytic catabolism of cellular fat stores[J]. J Lipid Res,2009,50(1):3-21.

[12] 李文英. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与肝损害相关性的研究[D]. 广州医科大学;广州医学院,2013.

[13] Byrne T J, Parish J M, Somers V, et al. Evidence for liver injury in the setting of obstructive sleep apnea[J]. Ann Hepatol,2012,11(2):228-231.

[14] Fuhrmann V, Jager B, Zubkova A, et al. Hypoxic hepatitis - epidemiology, pathophysiology and clinical management[J]. Wien Klin Wochenschr,2010,122(5-6):129-139.

[15] Raurich J M, Llompart-Pou J A, Ferreruela M, et al. Hypoxic hepatitis in critically ill patients: incidence, etiology and risk factors for mortality[J]. J Anesth,2011,25(1):50-56.

[16] Byrne C D, Olufadi R, Bruce K D, et al. Metabolic disturbances in non-alcoholic fatty liver disease[J]. Clin Sci (Lond),2009,116(7):539-564.

[17] Tuyama A C, Chang C Y. Non-alcoholic fatty liver disease[J]. J Diabetes,2012,4(3):266-280.

[18] 赵汉卓. 睡眠呼吸暂停低通气综合征给予BiPAP无创呼吸机治疗的临床分析[J]. 临床医药文献电子杂志,2018,5(63):53-54.

[19] Slouka D, Honnerova M, Hosek P, et al. Risk factors for failure of continuous positive airway pressure treatment in patients with ostructive sleep apnoea[J]. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub,2018,162(2):134-138.