新型口服抗凝药物防治血栓栓塞性疾病现状

新型口服抗凝药物防治血栓栓塞性疾病现状

何海潇

天津市蓟县邦均医院301902

摘要：抗凝是目前临床面临的重要问题，传统抗凝药物临床应用的局限性，决定新型口服抗凝药物的不断出现，新型口服抗凝药物具有起效快，消除快，抗凝效果具有可预测性，无需常规监测等优点，本文对新型口服抗凝药物防治血栓栓塞性疾病现状进行综述。

关键词：新型口服抗凝药物；血栓栓塞性疾病；达比加群；利伐沙班；阿哌沙班

心血管科最常见的疾病急性冠状动脉综合征（ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛为主要原因，而导致急性或亚急性心肌缺血的综合征[1]。而血栓形成在ACS患者发生、发展过程中起着重要作用。心房颤动（AF）是临床上常见的一种心律失常，其发病率随年龄的增长而增高，年龄<60岁的患病率为1%，年龄>80岁的患病率为10%，AF可使栓塞或脑卒中风险增加5倍。由此可见血栓栓塞性疾病对患者的生活质量和生命有很大影响，积极防治至关重要。

目前认为血栓栓塞性疾病分为两类，一类是静脉性血栓栓塞疾病，血栓由红细胞和纤维蛋白组成，以抗凝治疗为主；另一类是动脉性血栓栓塞疾病，以血小板聚集为主，治疗以抗血小板为主，辅以抗凝治疗。

传统的抗凝药物以肝素和华法林为代表。但肝素或低分子肝素需胃肠外给药，导致了其应用的局限性。而维生素K拮抗剂华法林因其个体差异大，半衰期长，起效慢，紧急情况下需其他抗凝药物重叠使用，易受食物及其他药物影响，需频繁监测凝血功能，患者依从性差，出血率高，故目前使用率很低.为克服传统抗凝药物的缺点，新型口服抗凝药物不断出现，新型口服抗凝药物可特异性阻断凝血瀑布中的某个环节，确保抗凝疗效的同时降低出血风险，同时不需要频繁监测凝血功能。目前主要有两大类药物，直接凝血酶抑制剂代表药有希美加群、达比加群，Xa因子抑制剂代表药有利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。本文对以上新型口服抗凝药物防治血栓栓塞性疾病现状综述如下。

一．新型口服抗凝药物的药理学特性

1.抗凝机制：

凝血酶在凝血过程中具有重要作用，一方面能催化纤维蛋白原转化为网状的纤维蛋白促使血液凝固，另一方面可以诱导血小板活化和聚集。凝血酶抑制剂结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血过程和抗血小板聚集。凝血酶抑制剂代表药有达比加群。

因子Xa是内源性和外源性凝血途径共同通路的关键环节，可与血小板上的因子Va结合后形成凝血酶原复合物，后者使凝血酶原转化为凝血酶。因子Xa抑制剂可直接结合于游离因子Xa或者凝血酶原复合物中的因子Xa，抑制凝血酶分子生成，发挥抗血栓作用。目前主要的代表药有利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。

2.药代动力学：

达比加群酯是达比加群的前体药物，是可逆的强效直接凝血酶抑制剂，空腹口服后1小时达血浆峰浓度，生物利用度约6%-7%，蛋白结合率为35%，半衰期为14-17小时，吸收后80%经肾脏代谢，当重度肾功能损害肌酐清除率<30%的患者不建议使用[2]，达比加群与细胞色素P450之间没有交互作用。

利伐沙班是第一个口服的直接Xa因子抑制剂，口服后2-4小时达血浆峰浓度，健康青年人半衰期为9小时，老年人可达12小时，生物利用度可高达80%-100%，蛋白结合率为92%-95%。吸收后2/3经过肝脏代谢，其中一半经肾排泄，另一半经粪便排泄，余1/3以活性药物原型形式由尿液排泄。

阿哌沙班是新型、可逆、高效的口服直接Xa因子抑制剂，口服后3-4小时达血浆峰浓度，生物利用度为50%，蛋白结合率为87%。其半衰期在健康年轻人一般为5-9小时，老年人一般为11-13小时[3]。食物摄入量不影响其药物吸收，主要通过粪便（75%）及肾脏（25%）排泄，目前不建议在严重肝肾功能障碍的情况下使用。

3.药物相互作用：

新型口服抗凝药物与其他药物相互作用较少，药代动力学较为稳定。但新型口服抗凝药物大多为CYP3A4酶和血小板膜糖蛋白（plateletglycoprotein，P-gp）转运体的底物。达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班均是P-gp转运体的底物，与诱导P-gp转运体活性的药物（利福平、卡马西平等）联用时降低其血药浓度，而抑制P-gp转运体活性的药物（胺碘酮、维拉帕米、地尔硫卓、奎尼丁或酮康唑等）可升高其血药浓度。

二．新型口服抗凝药物的临床应用

1.在急性冠状动脉综合征中的应用

目前抗血小板治疗是预防ACS再发心肌缺血的标准治疗，但双联抗血小板治疗仍有部分患者处于再发心肌缺血风险之中，新型口服抗凝药物作为ACS?患者抗血小板治疗的辅助用药在临床已进行了评估。Uchino等[4]为了评估ACS或MI患者使用达比加群酯危险性进行7个相关荟萃分析试验，其中使用华法林、依诺肝素或安慰剂为对照组，使用达比加群酯为试验组，结果20000例使用达比加群酯患者发生危险事件比高于10514例对照组危险比（分别为1.19%，0.79%，P=0.03）。ATLASACS-TIMI51试验[5]将发生ACS事件后病情相对稳定的患者在常规双联抗血小板治疗的基础上分为利伐沙班2.5mgBid组、5mgBid组、安慰剂组，研究的主要有效性终点为心肌梗死、中风、心血管死亡组成的复合发生率，结果显示利伐沙班两种剂量主要有效性终点发生率为8.9%，安慰剂组为10.7%（P=0.08），低剂量组利伐沙班可明显降低全因死亡率（P=0.002）和心血管相关死亡率（P=0.002）。利伐沙班主要出血发生率（2.1%）明显高于安慰剂组（0.6%），但两组间的致命性出血发生率并无显著性差异。由此可见新型口服抗凝药物在ACS患者中的应用尚需进一步评估。

2.在心房颤动患者中的应用

Ferreira等[6]进行的RE-LY研究的亚组分析，评估达比加群酯与华法林应用在合并心衰症状的房颤患者时，药物的有效性及安全性，结果与RE-LY的研究也是一致的。RE-ALIGN研究[7]是评价达比加群酯在心脏瓣膜置换术后患者应用安全性的II期临床试验，因达比加群酯血栓栓塞和出血事件发生率明显高于华法林而提前终止。Hori等[8]进行了ROCKET-AF研究的日本人群亚组分析，予以利伐沙班组口服剂量15mgQd，华法林组目标INR2.0-3.0调整的剂量，结果显示在日本人群中利伐沙班应用于房颤患者的血栓栓塞预防的有效性和安全性非劣于华法林，并进行了后续研究，证明了上述非劣效性结果不受病例样本的CHADS2评分分值影响。

3.在深静脉血栓形成（VTE）及肺栓塞（PE）患者中的应用

达比加群酯150mg与华法林治疗VTE疗效类似，VTE的相对风险下降92%，而且达比加群酯出血发生较少。RE-COVER和RE-COVERII研究评估了达比加群酯在急性肺栓塞中的应用[9]，RE-COVER研究选入2539例VTE患者，在接受胃肠外抗凝药物8-11天后，患者随机分配至达比加群酯组（150mg，2次/d）或华法林组，治疗6个月，研究结果发现达比加群酯组治疗急性VTE的疗效不劣于华法林，大出血发生率与华法林相似，总体出血风险较华法林低。AMPLIFY是随机、双盲、非劣效性研究[10]，共选入5395例VTE患者，比较依诺肝素/华法林序贯治疗和阿哌沙班单药治疗（初始剂量10mg，2次/d，1周后改为5mg，2次/d）的疗效和安全性，结果发现阿哌沙班不劣于传统治疗，显著降低大出血发生率。EINSTEIN-PE试验[11]是评估APE时利伐沙班应用的疗效，共选入4832例APE患者，比较传统依诺肝素/华法林序贯治疗和利伐沙班单药治疗（初始15mg，2次/d，3周后改为20mg，1次/d）的疗效及安全性，结果利伐沙班组大出血减少（1.1%对2.2%），其他不良反应相似，总体疗效不劣于传统治疗。

结语

综上所述新型口服抗凝药物在非瓣膜病心房颤动患者中的抗血栓作用明显优于传统抗凝药物，并且由于大量临床试验表明新型口服抗凝药物在抗深静脉血栓形成中的优势，我国也已批准利伐沙班和阿哌沙班用于预防骨科术后静脉血栓形成，目前新型口服抗凝药物在急性冠脉综合征中的防治，也已有重要进展，但仍需大量研究进一步论证。

新型口服抗凝药物在临床应用中显示出其不劣于或优于传统抗凝药物的抗凝作用，但同时也显示出其不足之处，但随着广泛人群中的应用及新的临床试验的不断开展，会积累更多的经验，而进一步完善。

参考文献：

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