三环类抗抑郁药的药物分析

三环类抗抑郁药的药物分析

杨岩

（黑龙江省牡丹江市肿瘤医院黑龙江牡丹江157000）

【摘要】三环类抗抑郁药主要通过抑制突触前膜对5-HT及NE的再摄取，增强中枢5-HT及NE能神经的功能而发挥抗抑郁作用。在肝微粒体内被细胞色素P450酶催化羟化和去甲基化代谢。临床上发现抑郁症病人服用小剂量去甲替林即出现明显的药物蓄积和不良反应。

【关键词】三环类；抗抑郁药；中毒及处理

【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）27-0029-02

三环类抗抑郁制药(TCAs)，为经典抗抑郁药或第一代抗抑郁药，属于单胺回收抑制药(简称MARl)。它们由两个苯环和一个丙咪嗪类杂环构成，故称为三环类抗抑郁药。

1.药理作用及机制

TCAs主要的作用机理是抑制单胺类递质的摄取，使突触间隙的单胺类递质浓度增加而达到治疗作用。而TCAs作用于NE比5－HT强。TCAs在抑制NE和5－HT过程中，它们也有拮抗其他各种神经递质受体的作用[1]。一般说来，引起的副作用也由于这些受体的被阻断，TCAs有奎尼丁样膜稳定作用。这可以解释，在过度剂量时会出现损害心脏传导和引起高的毒性反应，如可以阻断M1、α1和H1等受体，而出现相应的副作用。

2.临床应用

在治疗抑郁症时，三环类药物最易因骤然停药而出现撤药综合征。三环类抗抑郁药对抑郁症的治疗效果肯定，但作用发挥较慢，抗焦虑作用多在1周内显现，而抗抑郁作用需要2～3周后才出现。药物发挥作用后，需要维持治疗6个月甚至更长的时间，才能起到稳定病情和减少复发的效果。但由于种种原因，许多人不能坚持服药，甚至骤然停药[2]。人体对这类药物虽不会产生依赖，但骤然停药可引起撤药综合征。轻者表现为躯体症状和胃肠道症状，重者伴有较为明显的运动障碍及精神障碍症状和特征。躯体症状为全身不适、头痛、头晕、肌痛、疲乏、无力；胃肠道症状为恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻等。三环类抗抑郁药为胆碱能拮抗药，具有较强的抗胆碱作用，长期用药会使胆碱能受体被阻滞，一旦骤然停药，有可能引起胆碱能系统反弹，导致中枢神经系统和外周胆碱能出现亢进的症状和体征。运动障碍主要表现为运动迟缓、齿轮样强直、不能静坐等锥体外系反应表现；神经障碍症状常为失眠、多梦、焦虑、烦躁和惊恐发作、谵妄等[3]。TCAs的氧化具有多态性，致使血药浓度有明显的个体差异，服用同一剂量TCAs，不同患者体内的血药浓度可相差30倍以上(如药物代谢、年龄、性别、体重以及生理条件等因素的影响)，因此，患者中有些很可能是由于药物血浆浓度没有达到最佳治疗浓度所致。例如，对患者给予中位治疗剂量的丙咪嗪(200～225mg)，将近50％的患者血浆药物浓度在治疗浓度水平以下。在这些患者中，根据血药浓度调整药物剂量后治疗效果可能会得到较明显的改善。

3.三环类抗抑郁药中毒及处理

抑郁症患者常有消极悲观厌世的观念，有意或误服过量的抗抑郁药以致中毒的现象时有发生，抗抑郁药中以TCAs过量中毒危害最大，以丙咪嗪和阿米替林为例，一次吞服1.2～2g即会出现严重中毒，或可危及生命，一次吞服2～2.5g则可致死，尤其老年人和儿童更危险。其他抗抑郁药危险性相对较小。三环类药物从消化道吸收，与蛋白质结合，中毒后分布全身，以肝、啼、肾、心脏最多。因此，可对肝脏和心脏造成严重的损害，也是本类药物常见的致死原因。

3.1TCAs中毒的临床表现及其毒理：抗胆碱能作用TCAs是乙酰胆碱在中枢及外周的毒蕈碱受体(M)水平的竞争性抑制剂，在烟碱受体(N)水平并不拮抗乙酰胆碱。中枢性抗胆碱能症状可有兴奋、谵妄、幻觉、言语不清、共济失调、镇静、昏迷等。周围抗胆碱能症状包括瞳孔扩大、视物模糊、心动过速、口腔和支气管分泌物减少、皮肤干燥、肠梗阻、尿潴留、肌张力增加、震颤等。TCAs抑制钠离子流入通道，导致复极时间延长、心率加快，心电图为PR间期、QRS波时间延长[4]。如伴有心动过缓，则病情更为严重。严重的钠通道阻滞可导致心肌收缩性抑制、心脏阻滞、低血压、宽QRS和心脏异位节律。TCAs阻滞心肌钾通道并在复极过程中抑制钾外流，心电图表现为Q-T间期(尤其是JT间期)延长，心率慢时更为明显。由于大多数TCAs过量病人出现心动过速，故可部分抵消严重的Q-T问期延长的影响，否则在心率慢时能产生尖端扭转型室速。正常状态神经元释放去甲肾上腺素、5－羟色胺、多巴胺，TCAs可抑制神经元泵对神经递质再摄取，导致突触水平神经递质增多和神经递质效应增大。5－羟色胺水平增高可产生肌阵挛、抽搐、肌强直和反射亢进。抑制去甲肾上腺素重摄取可产生拟交感效应，并可能与心律失常的出现有关。

3.2中毒的处理

3.2.1洗胃

TCA吸收后其分布容积为20L／kg，药物一旦吸收大量毒物与组织结合，极难清除，故彻底洗胃非常重要，又因为此类药物具有抗胆碱能作用，胃排空常延迟，服药时间即使超过12h，洗胃仍有助于清除药物。洗胃液应予以1：5000高锰酸钾溶液或等渗盐水较为安全。液体总量以控制在10000～20000ml为宜，反复冲洗，必须彻底，直至抽出液体清亮为止。

3.2.2药用炭吸附

药用炭可有效地结合TCA，洗胃后再给药用炭吸附，以免残留肠道内的三环类抗抑郁药的再吸收，也可防止药物及其代谢产物经肠道流入胃和小肠。如在服药后2～3h开始洗胃，并行药用炭吸附治疗，则24h内可能去除药物30％，若在服药后24～48h内使用活性炭，每隔4～6h一次，每次药用炭20～30g，调成糊状，注入胃内。临床上常规使用Na2S04、MgSO4等导泻药，企图加速药物从肠道排泄，但尚无临床研究证实有效。

3.2.3输液利尿

为加速药物的排泄，每天可补3000ml左右，可给予20％甘露醇250～500ml，必要时每4～6h可重复使用，可给予呋塞米(速尿)和高渗糖等，但已有心功能不全者应慎用之。尿潴留者可保留导尿管。

3.3作用

三环类抗抑郁药的作用是阻断突触前膜对神经递质5－羟色胺、去甲肾上腺素的再摄取，从而减少对5－HT和NE的摄取，提高5－HT、NE在突触间隙中的浓度，加强神经传导，产生抗抑郁作用。

3.4不良反应作用

不良反应作用较多，有以下几方面：

3.4.1精神症状

嗜睡、失眠、多梦，情绪不稳、烦躁、倦怠、疲乏、易激动、中毒性谵妄、错乱状态(有脑器质性病变者，用药量过大者，年老患者易出现)、记忆障碍(老年患者易出现)、幻觉、妄想。这些症状与抑郁症本身症状难以区分。此外还可能发生躁狂。可出现认知功能、信息处理能力下降，故不能开车。

3.4.2神经症状

抽搐(能降低痉挛阈值，有器质性病变者，原有抽搐病史者易发生)、细微震颤、肌肉强直、肌张力低下、构音障碍、知觉异常、末梢神经炎、中枢性发热、舞蹈样动作、指划样动作，共济失调、腓肠肌麻痹[5]。

3.4.3抗胆碱能作用

出现口干、便秘、麻痹性肠梗阻、腹胀、多汗、头晕、体位性低血压、排尿困难、青光眼、视物模糊、体重增加、水肿、阳萎、射精延迟[6]。

3.4.4对心脏有毒不良反应作用

心血管反应较明显，可抑制心脏传导，心电图T波平坦、非特异性T波异常、Q-T问期延长、sT段电压低、室内传阻，原有心脏病者，更易引起心血管意外。原有心传导疾病者，可使室内传导延长、发生严重体位性低血压。

3.4.5变态反应

出现胆汁淤积性黄疸，少数可出现颗粒性白细胞减少，嗜酸性细胞增多、再生性障碍性贫血[7]。

3.4.6禁忌证

对本药过敏者，心肌梗死恢复期、血栓性静脉炎，闭角型青光眼、甲状功能亢进等病患者禁用。对有脑器质性病变、抽搐、排尿难、心律不齐，心绞痛、癫痫、老年人和儿童病人慎用。孕妇慎用。禁与单胺氧化酶抑制药合用[8]。禁与胍乙啶等药合用。

【参考文献】

[1]肖林，李娜，龙瑶.抗抑郁药的用药分析.现代医药卫生.2011年27（8）：1139-1140.

[2]李文标.三环类抗抑郁的治疗药物监测[J].中国临床药物理学杂志.1999.（02）：133-137.

[3]朱建中，黄寅平，蒋幸衍，徐清，诸春明.米氮平替换三环类抗抑郁药治疗抑郁症对照研究[J].临床精神医学杂志，2007，17(3):187-188

[4]黄素培，蒋立新，王来海.抗抑郁药物的作用特点与临床应用[J].临床心身疾病杂志，2004，10(4):1749-1751.

[5]何春来，韩雪.三环类抗抑郁药致急性肺栓塞一例并文献复习[J].临床误诊误治，2015(10):65-67

[6]李华芳，顾牛范.抗抑郁药临床应用的进展[J].中国新药与临床杂志，2005，24(8):605-609

[7]黄素培，蒋立新，王来海.抗抑郁药物的作用特点与临床应用[J].临床心身疾病杂志，2004，10(4):1749-1751.

[8]郭鹏，丁素菊.抗抑郁药物临床应用进展[J].药学服务与研究，2009.9（6）：405.